צַהֶבֶת

צהבת היא שינוי צבע צהוב של העור והריריות הקשור להצטברות בילירובין בהם עקב היפרבילירובינמיה. הופעת צהבת תמיד קשורה להפרעה בחילוף החומרים של בילירובין.

מאחר והכבד ממלא תפקיד עיקרי במטבוליזם של בילירובין, צהבת מסווגת באופן מסורתי כתסמונת כבד אופיינית, אם כי במקרים מסוימים היא יכולה להופיע ללא מחלת כבד (לדוגמה, עם המוליזה מסיבית). תסמונת הצהבת נגרמת מעלייה בתכולת הבילירובין בדם (היפרבילירובינמיה) מעל 34.2 מיקרומול/ליטר (2 מ"ג/ד"ל), כאשר היא מצטברת בעור, בריריות ובלובן הרחם. הצהבה של העור, הביטוי החיצוני העיקרי של היפרבילירובינמיה, יכולה להיגרם גם מגורמים אחרים - קרוטן (צריכת מזון מתאים, כגון גזר, עגבניות), כינאקרין, מלחי חומצה פיקרית, אך במקרים אלה אין צביעה של לובן הרחם.

מנקודת מבט קלינית, חשוב לזכור שצבעם של אזורים שונים תלוי במידת ההיפרבילירובינמיה: הראשון שמופיע הוא הצהבה של לובן החזה, הקרום הרירי של המשטח התחתון של הלשון והחך, לאחר מכן הפנים, כפות הידיים, כפות הרגליים וכל העור מצהיבים. לעיתים ייתכן פער בין רמת הבילירובין למידת הצהבת: לדוגמה, צהבת פחות מורגשת בנוכחות בו זמנית של בצקת היפונקוטית, אנמיה והשמנת יתר; להיפך, פנים רזות ושריריות הן צהבהבות יותר. מעניין שעם גודש בכבד, אם מתרחשת היפרבילירובינמיה, החצי העליון של הגוף מצהיב בעיקר.

עם היפרבילירובינמיה ממושכת יותר, הצבע האיקטרי הופך לירקרק (חמצון בילירובין בעור ויצירת ביליברדין) ואף שחור-ברונזה (מלנו-צהבת).

היפרבילירובינמיה היא תוצאה של הפרעות באחד או יותר מחוללי חילוף החומרים של הבילירובין. נבדלים בין הסוגים הבאים של בילירובין: חופשי (עקיף), או לא קשור (לא מצומד), וקשור (ישיר), או מצומד, המחולק לבילירובין I (מונוגלוקורוניד) ובילירובין II (דיגלוקורוניד-בילירובין) שכמעט ולא נחקר. בדרך כלל, משתמשים באינדיקטורים של בילירובין לא מצומד ובילירובין II מצומד (דיגלוקורוניד) כדי לאפיין את חילוף החומרים של הבילירובין.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

גורמים לצהבת

צהבת עשויה להיות תוצאה של ייצור מוגבר של בילירובין או מחלות של מערכת הכבד והמרה (צהבת כבדית ומרה). צהבת כבדית ומרה עשויה להיות תוצאה של תפקוד לקוי של הכבד והמרה או כולסטזיס. כולסטזיס מחולק לתוך-כבדי וחוץ-כבדי.

היווצרות מוגברת של בילירובין ומחלות הפטוצלולריות גורמות לפגיעה או לירידה בצמידה של בילירובין בכבד וגורמות להיפרבילירובינמיה עקב בילירובין לא מצומד. הפרשת מרה לקויה גורמת להיפרבילירובינמיה עקב בילירובין מצומד. למרות שמנגנונים אלה נראים שונים, בפרקטיקה הקלינית צהבת, במיוחד זו הנגרמת ממחלות כבד ומרה, כמעט תמיד נובעת מהיפרבילירובינמיה עקב בילירובין לא מצומד ומצומד (היפרבילירובינמיה מעורבת).

בהפרעות מסוימות, נצפית דומיננטיות של חלק זה או אחר של בילירובין. היפר-בילירובינמיה לא מצומדת עקב היווצרות מוגברת של בילירובין עשויה להיות תוצאה של הפרעות המוליטיות; ירידה בצמידה של בילירובין נצפית בתסמונת גילברט (בילירובינמיה קלה) ובתסמונת קריגלר-נג'אר (בילירובינמיה חמורה).

היפרבילירובינמיה עקב בילירובין מצומד עקב הפרשה לקויה עשויה להופיע בתסמונת דובין-ג'ונסון. היפרבילירובינמיה מצומדת עקב כולסטזיס תוך-כבדי עשויה לנבוע מהפטיטיס, רעילות תרופתית ומחלת כבד אלכוהולית. סיבות פחות שכיחות כוללות שחמת, כלומר שחמת מרה ראשונית, כולסטזיס של הריון וסרטן גרורתי. היפרבילירובינמיה מצומדת עקב כולסטזיס חוץ-כבדי עשויה לנבוע מכולדוכוליטיאזיס או סרטן הלבלב. סיבות נדירות יותר כוללות היצרות בצינור המרה המשותף (בדרך כלל קשורות לניתוח קודם), קרצינומה צינורית, דלקת לבלב, פסאודוציסטה בלבלב וכולנגיטיס טרשתית.

מחלות כבד וחסימה של דרכי המרה גורמות בדרך כלל להפרעות שונות, המלוות בעלייה בבילירובין מצומד ולא מצומד.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

סקירה קצרה של מטבוליזם הבילירובין

הרס ההם מוביל להיווצרות בילירובין (תוצר מטבולי בלתי מסיס) ופיגמנטים אחרים של מרה. לפני שניתן להפריש בילירובין במרה, יש להפוך אותו לצורה מסיסה במים. טרנספורמציה זו מתרחשת בחמישה שלבים: היווצרות, הובלה בפלזמת הדם, קליטה בכבד, צימוד והפרשה במרה.

היווצרות. כ-250-350 מ"ג של בילירובין לא מצומד (לא קשור) נוצרים מדי יום; 70-80% נוצרים במהלך הרס תאי דם אדומים ו-20-30% במח העצם ובכבד מחלבוני דם אחרים. המוגלובין מתפרק לברזל וביליברדין, אשר מומר לבילירובין.

הובלה. בילירובין לא מצומד (עקיף) אינו מסיס במים ומועבר קשור לאלבומין. הוא אינו יכול לעבור דרך קרום הגלומרולרי של הכליה ולהיכנס לשתן. בתנאים מסוימים (למשל חמצת), הקשר עם אלבומין נחלש, וחומרים מסוימים (למשל סליצילטים, אנטיביוטיקה מסוימת) מתחרים על אתרי קשר.

קליטה בכבד: הכבד קולט במהירות בילירובין.

צמידה. בכבד, בילירובין לא מצומד מצומד, ויוצר בעיקר בילירובין דיגלוקורוניד או בילירובין מצומד (ישיר). תגובה זו, המזורזת על ידי האנזים המיקרוסומלי גלוקורוניל טרנספראז, גורמת ליצירת בילירובין מסיס במים.

הפרשת מרה. תעלות קטנות הממוקמות בין תאי הכבד מתמזגות בהדרגה לצינורות, דרכי מרה בין-אוניות וצינורות כבד גדולים. מחוץ לווריד הפורטלי, צינור הכבד עצמו מתמזג עם צינור כיס המרה ויוצר את צינור המרה המשותף, הזורם לתריסריון דרך אמפולת ואטר.

בילירובין מצומד מופרש לדרכי המרה יחד עם רכיבים אחרים של מרה. במעי, חיידקים מפרקים את בילירובין לאורובילינוגן, שרובו מומר לאחר מכן לסטרקובילין, המעניק לצואה את צבעה החום. בחסימה מוחלטת של דרכי המרה, הצואה מאבדת את צבעה הרגיל והופכת לאפורה בהירה (צואה דמוית חרסית). האורובילינוגן עצמו נספג מחדש, נלכד על ידי הפטוציטים ונכנס מחדש למרה (מחזור הדם האנטרו-כבדי). כמות קטנה של בילירובין מופרשת בשתן.

מכיוון שבילירובין מצומד מופרש בשתן אך בילירובין לא מצומד לא, בילירובינוריה נגרמת רק על ידי החלק המצומד של בילירובין (למשל, צהבת הפטוצלולרית או צהבת כולסטטית).

אבחון צהבת

בנוכחות צהבת, יש להתחיל בבדיקה באבחון מחלות הפטוביליריות. צהבת הפטוביליארית עשויה להיות תוצאה של כולסטזיס או תפקוד לקוי של הפטוצלולר. כולסטזיס עשוי להיות תוך-כבדי או חוץ-כבדי. האבחון הוא מכריע לקביעת הגורם לצהבת (לדוגמה, המוליזה או תסמונת גילברט, אם אין פתולוגיה אחרת של הפטוצלולר; וירוסים, רעלים, ביטויים כבדיים של מחלות מערכתיות או נזק ראשוני לכבד עם תפקוד לקוי של הפטוצלולר; אבני מרה בכולסטזיס חוץ-כבדי). למרות שלמחקרים מעבדתיים ואינסטרומנטליים יש חשיבות רבה באבחון, רוב השגיאות הן תוצאה של הערכת חסר של נתונים קליניים והערכה שגויה של התוצאות שהתקבלו.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

אנמנזה

בחילות או הקאות לפני צהבת מצביעות לעיתים קרובות על דלקת כבד חריפה או חסימה של צינור המרה המשותף על ידי אבן חצץ; כאבי בטן או צמרמורות מופיעים בהמשך. התפתחות הדרגתית של אנורקסיה וחולשה אופיינית בדרך כלל למחלת כבד אלכוהולית, דלקת כבד כרונית וסרטן .

מאחר והיפרבילירובינמיה גורמת לשתן להתכהות לפני הופעת צהבת נראית לעין, הדבר מצביע על היפרבילירובינמיה בצורה אמינה יותר מאשר הופעת צהבת.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

בְּדִיקָה גוּפָנִית

צהבת קלה מאובחנת בצורה הטובה ביותר על ידי בדיקת לובן העין באור טבעי; היא בדרך כלל נראית כאשר רמת הבילירובין בסרום מגיעה ל-2 עד 2.5 מ"ג/ד"ל (34 עד 43 מילימול/ליטר). צהבת קלה בהיעדר שתן כהה מצביעה על היפרבילירובינמיה לא מצומדת (לרוב נגרמת על ידי המוליזה או תסמונת גילברט); צהבת חמורה יותר או צהבת מלווה בשתן כהה מצביעות על מחלת כבד ומרה. תסמינים של יתר לחץ דם פורטלי אואנצפלופתיה פורטוסיסטמית או שינויים בעור או באנדוקריניים מצביעים על מחלת כבד כרונית.

בחולים עם הפטומגליה ומיימת, ורידים ג'וגולריים נפוחים מצביעים על אפשרות של מעורבות לבבית או דלקת קרום הלב הצר (constrictive encephalopathy). קכקסיה וכבד מוצק או גבשושי במיוחד נוטים יותר להצביע על סרטן הכבד מאשר שחמת הכבד. לימפדנופתיה מפושטת מצביעה על מונונוקלאוזיסזיהומית עם צהבת חריפה, לימפומה או לוקמיה בצהבת כרונית. הפטוספלנומגליה בהיעדר תסמינים אחרים של מחלת כבד כרונית עלולה להיגרם על ידי נגעים מסתננים (למשל, לימפומה, עמילואידוזיס, או, באזורים אנדמיים, סכיסטוזומיאזיס או מלריה ), אם כי צהבת בדרך כלל עדינה או נעדרת בהפרעות כאלה.

מחקר מעבדתי

יש למדוד את רמות האמינוטרנספראז והפוספטאז הבסיסי. היפרבילירובינמיה קלה [למשל, בילירובין < 3 מ"ג/ד"ל (< 51 מיקרומול/ליטר)] עם רמות תקינות של אמינוטרנספראז ופוספטאז בסיסי עולה לרוב בקנה אחד עם בילירובין לא מצומד (למשל, המוליזה או תסמונת גילברט ולא מחלת כבד ומרה). היפרבילירובינמיה בינונית או חמורה, בילירובינוריה, או רמות גבוהות של פוספטאז בסיסי או אמינוטרנספראז מצביעות על מחלת כבד ומרה. היפרבילירובינמיה עקב בילירובין לא מצומד מאושרת בדרך כלל על ידי פירוקציה של בילירובין.

יש לבצע בדיקות דם נוספות בהתאם לצורך. לדוגמה, יש לבצע בדיקות סרולוגיות אם יש חשד לדלקת כבד חריפה או כרונית, PT או INR אם יש חשד לאי ספיקת כבד, יש למדוד את רמות האלבומין והגלובולין אם יש חשד למחלת כבד כרונית, ולמדוד נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים אם יש חשד לשחמת מרה ראשונית. במקרים של עלייה מבודדת ברמות פוספטאז אלקליין, יש למדוד את רמות גמא-גלוטמיל טרנספפטידאז (GGT); אנזימים אלה מוגברים במחלת כבד ומרה, אך רמות גבוהות של פוספטאז אלקליין עשויות לנבוע גם ממחלת עצם.

בפתולוגיה של הכבד והמרה, לא קביעת שברי הבילירובין ולא מידת העלייה בבילירובין מועילים באבחנה המבדלת של פתולוגיה הפטוצלולרית וצהבת כולסטטית. עלייה ברמות אמינוטרנספראז של יותר מ-500 יחידות מצביעה על פתולוגיה הפטוצלולרית (דלקת כבד או היפוקסיה חריפה בכבד), ועלייה לא פרופורציונלית בפוספטאז אלקליין (למשל, פוספטאז אלקליין גדול מ-3 ULN ואמינוטרנספראז קטן מ-200 יחידות) מצביעה על כולסטזיס. חדירת כבד עשויה גם היא להוביל לעלייה לא פרופורציונלית ברמות פוספטאז אלקליין יחסית לאמינוטרנספראזות, אך רמות הבילירובין בדרך כלל אינן עולות או עולות רק במעט.

מכיוון שמחלת כבד ומרה מבודדת גורמת לעיתים רחוקות לרמות בילירובין גבוהות מ-30 מ"ג/ד"ל (>513 מיקרומול/ליטר), רמות בילירובין גבוהות יותר משקפות בדרך כלל את השילוב של מחלת כבד ומרה חמורה והמוליזה או תפקוד כלייתי לקוי. רמות אלבומין נמוכות ורמות גלובולין גבוהות מצביעות על מחלת כבד כרונית ולא חריפה. רמת PT או INR מוגברת, היורדת עם ויטמין K (5-10 מ"ג תוך שרירי למשך 2-3 ימים), מצביעה על כולסטזיס ולא על מחלת כבד תאית, אך אינה חד משמעית.

בדיקה אינסטרומנטלית מאפשרת אבחון טוב יותר של שינויים מסתננים בכבד וגורמים לצהבת כולסטטית. אולטרסאונד בטן, CT או MRI מבוצעים בדרך כלל באופן מיידי. מחקרים אלה יכולים לזהות שינויים בעץ המרה ונגעים מוקדיים בכבד, אך הם פחות אינפורמטיביים באבחון שינויים מפושטים בכבד (למשל, דלקת כבד, שחמת). בכולסטזיס חוץ-כבדי, כולנגיופנקריאטוגרפיה אנדוסקופית או תהודה מגנטית (ERCP, MRCP) מספקת הערכה מדויקת יותר של דרכי המרה; ERCP מספק גם טיפול בחסימה (למשל, הסרת אבן חנית, הכנסת סטנט להיצרות).

ביופסיה של הכבד משמשת לעיתים רחוקות לאבחון ישיר של צהבת, אך עשויה להיות שימושית בכולסטזיס תוך-כבדי ובסוגים מסוימים של דלקת כבד. לפרוסקופיה (פריטונוסקופיה) מאפשרת בדיקה של הכבד וכיס המרה ללא צורך בלפרוטומיה טראומטית. צהבת כולסטטית בלתי מוסברת מצדיקה לפרוסקופיה ולעיתים לפרוטומיה אבחנתית.