היסטיוציטוזיס X ריאה: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

היסטיוציטוזיס X של הריאות (גרנולומטוזיס היסטיוציטית של הריאות, גרנולומה אאוזינופילית, גרנולומטוזיס ריאתי X, היסטיוציטוזיס X) היא מחלה של המערכת הרטיקולוהיסטיוציטית מאטיולוגיה לא ידועה, המאופיינת בריבוי של היסטיוציטים (תאי X) ויצירת גרנולומות היסטיוציטיות בריאות ובאיברים ורקמות אחרים.

גרנולומטוזיס של תאי לנגרהנס ריאתיים היא התפשטות חד שבטית של תאים אלה באינטרסטיציום ובחללי האוויר של הריאה. הגורם להיסטיוציטוזיס של ריאת X אינו ידוע, אך עישון הוא בעל חשיבות עליונה. הביטויים הם קוצר נשימה, שיעול, עייפות ו/או כאבים בחזה פלאוריטי. האבחון מבוסס על אנמנזה, בדיקות הדמיה, נוזל שטיפה ברונכו-אלוואולרי וביופסיה. הטיפול בהיסטיוציטוזיס של ריאת X כרוך בהפסקת עישון. גלוקוקורטיקואידים משמשים במקרים רבים, אך היעילות אינה ידועה. השתלת ריאות יעילה בשילוב עם הפסקת עישון. הפרוגנוזה טובה בדרך כלל, אם כי לחולים יש סיכון מוגבר לגידול ממאיר.

היסטיוציטוזיס X של הריאות מתרחשת בשכיחות של 5 לכל מיליון תושבים. גברים ונשים מושפעים באותה מידה. אצל נשים, המחלה מתפתחת מאוחר יותר, אך כל הבדל בעיתוי הופעת המחלה אצל נציגים של מינים שונים עשוי לשקף הבדלים בגישות כלפי עישון.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

מה גורם להיסטיוציטוזיס X של הריאות?

הגורמים למחלה אינם ידועים. הפתוגנזה לא נחקרה מספיק. תפקידם של מנגנונים אוטואימוניים בהתפתחות היסטיוציטוזיס X אינו נשלל. גרנולומטוזיס ריאתי של תאי לנגרהנס היא מחלה שבה תאי לנגרהנס חד שבטיים בעלי CD1a חיובי (תת-סוג של היסטיוציטים) חודרים לברונכיולות ולאינטרסטיטיום האלוואולרי, שם הם נמצאים בשילוב עם לימפוציטים, תאי פלזמה, נויטרופילים ואאוזינופילים. גרנולומטוזיס ריאתי X היא אחת הביטויים של היסטיוציטוזיס של תאי לנגרהנס, שיכולה להשפיע על איברים בנפרד (לרוב הריאות, העור, העצמות, בלוטת יותרת המוח ובלוטות הלימפה) או בו זמנית. גרנולומטוזיס ריאתי X מתרחשת בבידוד ביותר מ-85% מהמקרים.

מאפיין פתומורפולוגי אופייני של המחלה הוא היווצרות גרנולומות ייחודיות ואופי סיסטמי של נזק לאיברים ולרקמות. גרנולומות נמצאות לרוב בריאות ובעצמות, אך הן יכולות להיות ממוקמות גם בעור, ברקמות רכות, בכבד, בכליות, במערכת העיכול, בטחול ובלוטות הלימפה. התאים העיקריים של הגרנולומה הם היסטיוציטים שמקורם במח העצם.

מבחינים בין הצורה החריפה של היסטיוציטוזיס X (מחלת Abt-Leggerer-Siwe) לבין הצורה הכרונית הראשונית (מחלת Höfda-Schüller-Christian).

הצורה החריפה מאופיינת בעלייה בנפח הריאות, היווצרות ציסטות מרובות בקוטר של עד 1 ס"מ; בדיקה מיקרוסקופית מגלה גרנולומות של היסטיוציטים, אאוזינופילים ותאי פלזמה.

בהיסטיוציטוזיס X כרונית, ניתן לראות גושים קטנים רבים על פני הריאות, משקעים פלאורליים, נפיחות אמפיזמטית הדומות לציסטות, ולריאות מבנה דמוי חלת דבש בעת חיתוך. בדיקה מיקרוסקופית של הריאות בשלבים מוקדמים מגלה גרנולומות המורכבות מהיסטיוציטים, תאי פלזמה, אאוזינופילים ולימפוציטים. לאחר מכן, נוצרות בשלב מוקדם למדי תצורות ציסטיות ובולים דקים אמפיזמטיים. התפתחות של רקמה סיבית אופיינית גם היא.

מנגנונים פתופיזיולוגיים עשויים לכלול הגדלה והתפשטות של תאי לנגרהנס בתגובה לציטוקינים וגורמי גדילה המשתחררים על ידי מקרופאגים אלוואולריים בתגובה לעשן סיגריות.

תסמינים של היסטיוציטוזיס X של הריאות

תסמינים אופייניים להיסטיוציטוזיס של ריאת X הם קוצר נשימה, שיעול לא פרודוקטיבי, עייפות ו/או כאבים פלאוריטיים בחזה, עם פנאומוטורקס ספונטני פתאומי המתפתח ב-10-25% מהחולים. כ-15% מהחולים נותרים ללא תסמינים ומתגלים במקרה בצילום חזה שבוצע מסיבה אחרת. כאבי עצמות עקב ציסטות (18%), פריחות בעור (13%) ופוליאוריה עקב סוכרת תפלה (5%) הם הביטויים החוץ-ריאתיים הנפוצים ביותר, המופיעים ב-15% מהחולים, אך לעיתים רחוקות הם התסמינים המציגים היסטיוציטוזיס של ריאת X. תסמיני היסטיוציטוזיס של ריאת X הם דלים; ממצאי בדיקה גופנית בדרך כלל תקינים.

מחלת Abt-Letterer-Siwe (היסטיוציטוזיס חריפה X) מופיעה בעיקר אצל ילדים מתחת לגיל 3 שנים ויש לה את הביטויים העיקריים הבאים:

• הופעה חריפה של המחלה עם חום גוף גבוה, צמרמורות, שיעול חמור (בדרך כלל יבש וכואב), קוצר נשימה;
• הכללה מהירה של התהליך הפתולוגי עם הופעת סימנים קליניים של נזק לעצמות, לכליות, לעור ולמערכת העצבים המרכזית (תסמונת קרום המוח, אנצפלופתיה חמורה);
• התפתחות של דלקת אוזניים מוגלתית אפשרית.

המוות עלול להתרחש תוך מספר חודשים.

הצורה הכרונית העיקרית של היסטיוציטוזיס X (מחלת Heth-Schüller-Christchen) מתרחשת בעיקר אצל צעירים, בדרך כלל בגילאי 15-35 שנים.

חולים מתלוננים על תסמינים של היסטיוציטוזיס של ריאות X כגון: קוצר נשימה, שיעול יבש, חולשה כללית. אצל חלק מהחולים, המחלה מתחילה בכאב פתאומי חריף בחזה, הנגרם על ידי התפתחות פנאומוטורקס ספונטני. הופעה אסימפטומטית לחלוטין של המחלה אפשרית, ורק בדיקה פלואורוגרפית או רנטגן מקרית מגלה שינויים בריאות. עקב הנזק למערכת השלד על ידי התהליך הגרנולומטוטי, עשויים להופיע כאבים בעצמות, לרוב עצמות הגולגולת, האגן והצלעות מושפעות. הרס של הסלה טורצ'יקה אפשרי גם כן. במקרה זה, אזור ההיפותלמוס-יותרת המוח ניזוק, הפרשת הורמון אנטי-משתן מופרעת, ותמונה קלינית של סוכרת תפלה מופיעה - יובש חמור בפה, צמא, מתן שתן רב תכוף, בעוד שתן קל עם צפיפות יחסית נמוכה (1.001-1.002 ק"ג/ליטר) מופרש.

בבדיקת חולים, נקבעים אקרוצינוזיס, עיבוי של הפלנגות הסופיות בצורת "מקלות תוף" וציפורניים בצורת "משקפי שעון". תסמינים אלה של היסטיוציטוזיס של הריאה העשירית בולטים במיוחד במקרה של קיום ארוך טווח של המחלה ואי ספיקת נשימה חמורה. לחולים רבים יש קסנתלסמות (כתמים צהובים של שומנים באזור העפעפיים, בדרך כלל העליונים). אם עמוד השדרה מושפע, ניתן לזהות את עקמומיותו. כלי הקשה של עצמות הגולגולת, הצלעות, האגן ועמוד השדרה מגלים נקודות כואבות. הסתננות היסטיוציטית של ארובת העין גורמת לאקסופתלמוס אצל חלק מהחולים. יש לקחת בחשבון שאקסופתלמוס חד צדדי אפשרי.

כלי הקשה של הריאות מגלים צליל ריאתי תקין וצלול, עם התפתחות אמפיזמה - צליל קופסה, עם הופעת פנאומוטורקס - צליל טימפני. האזנה של הריאות מגלה היחלשות של הנשימה השלפוחיתית, בתדירות נמוכה יותר - צפצופים יבשים, לעיתים רחוקות מאוד - קריפיטציה בחלקים התחתונים. עם התפתחות פנאומוטורקס, הנשימה בבליטתו נעדרת.

כאשר הכבד מעורב בתהליך הפתולוגי, נצפית הגדלתו וכאב קל. הגדלת הטחול ובלוטות הלימפה אפשרית.

נזק לכליות מתבטא בירידה בכמות השתן, והתפתחות של אי ספיקת כליות חריפה אפשרית.

אבחון היסטיוציטוזיס X של הריאות

קיים חשד להיסטיוציטוזיס X של הריאות על סמך האנמנזה, בדיקה גופנית וצילום רנטגן של בית החזה; אישור מושג באמצעות CT ברזולוציה גבוהה (HRCT), ברונכוסקופיה עם ביופסיה ושטיפה ברונכו-אלוואולרית.

צילום רנטגן של בית החזה מראה חדירות מוקדיות סימטריות דו-צדדיות קלאסיות בשדות הריאה האמצעיים והעליונים עם שינויים ציסטיים בנוכחות נפחי ריאה תקינים או מוגברים. הריאות התחתונות לעיתים קרובות חסכות. תחילת המחלה עשויה להיות דומה לזו של COPD או לימפנגיולאומיומטוזיס. אישור HRCT של ציסטות באונות האמצעיות והעליונות (לעתים קרובות ביזאריות) ו/או נגעים מוקדיים עם עיבוי אינטרסטיציאלי נחשב פתוגנומוני עבור היסטיוציטוזיס מסוג X. מחקרי תפקוד עשויים להיות תקינים או מגבילים, חסימתיים או מעורבים, בהתאם לשלב המחלה בעת ביצוע המחקר. קיבולת הדיפוזיה של פחמן חד-חמצני (DLC0) לעיתים קרובות יורדת, מה שמפחית את הסבילות למאמץ גופני.

ברונכוסקופיה וביופסיה מבוצעות כאשר שיטות רדיולוגיות ובדיקות תפקודי ריאות אינן אינפורמטיביות. גילוי תאי CDIa בנוזל שטיפה ברונכו-אלוואולרי, המהווים יותר מ-5% מכלל התאים, הוא בעל ספציפיות גבוהה למחלה זו. בדיקה היסטולוגית של חומר הביופסיה מגלה התפשטות של תאי לנגרהנס עם היווצרות מספר קטן של צבירים אאוזינופיליים (מבנים שהוגדרו בעבר כגרנולומה אאוזינופילית) במרכז הצמתים הסיביים התאיים, אשר עשויים להיות בעלי תצורה כוכבית. צביעה אימונוהיסטוכימית חיובית לתאי CDIa, חלבון S-100 ואנטיגנים HLA-DR.

[ 4 ]

אבחון מעבדתי של היסטיוציטוזיס X של הריאות

1. ספירת דם מלאה: בצורה החריפה של המחלה, אנמיה, לויקוציטוזיס, טרומבוציטופניה ועלייה ב-ESR אופייניים. בצורה הכרונית של המחלה, אין שינויים משמעותיים, אך חולים רבים חווים עלייה ב-ESR.
2. ניתוח שתן כללי - בצורה החריפה של המחלה, כמו גם במקרה של נזק לכליות במהלך הכרוני, מתגלים פרוטאינוריה, גלילוריה ומיקרו-המטוריה.
3. בדיקת דם ביוכימית: בצורה החריפה של המחלה, מופיעה תסמונת דלקת ביוכימית (רמות מוגברות של סרומוקואידים, חומצות סיאליות, a1-, a2- ו-y-גלובולינים); כולסטרול ונחושת עשויים לעלות, ובמהלך הממאיר של המחלה, פעילות האנזים הממיר אנגיוטנסין עולה. נזק לכבד מלווה בעלייה ברמת הבילירובין, אלנין אמינוטרנספראז, ועם התפתחות אי ספיקת כליות חריפה, תכולת הקריאטינין והאוריאה עולה.
4. מחקרים אימונולוגיים. בדרך כלל אין שינויים ספציפיים. ייתכן שייצפו רמות מוגברות של אימונוגלובולינים, קומפלקסים חיסוניים במחזור הדם, ירידה ברמות מדכאי T וחומרים ממשפחת ההרגלים הטבעיים.
5. בדיקת נוזל שטיפת הסימפונות מגלה לימפוציטוזה ועלייה במספר מדכאי T.

אבחון אינסטרומנטלי של היסטיוציטוזיס X של הריאות

• בדיקת רנטגן של הריאות. בדרך כלל, מבחינים בין 3 שלבי רנטגן של המחלה.

השלב הראשון אופייני לשלב המוקדם של היסטיוציטוזיס X. הביטויים העיקריים שלו הם נוכחות של כהות מוקדית קטנה דו-צדדית על רקע דפוס ריאתי מוגבר. כהות מוקדית קטנה מתאימה להתרבות של היסטיוציטים ולהיווצרות גרנולומות. לא נצפית הגדלה של בלוטות הלימפה התוך-בית-החזה.

השלב השני מאופיין בהתפתחות של פיברוזיס אינטרסטיציאלי, המתבטא בדפוס ריאתי רשתי דק (תאים קטנים).

השלב השלישי (הסופי) מתבטא בתצורות ציסטיות-בולוסיות עם דפוס "ריאה דמוית חלת דבש", ביטויים סיביים-טרשתיים בולטים.

• ביופסיה טרנסברונכיאלית או ביופסיה פתוחה של הריאות - מבוצעת לצורך אימות סופי של האבחנה. דגימות ביופסיה מגלות סימן אופייני למחלה - גרנולומה המורכבת מהיסטיוציטים מתרבים. בשלבים 2 ו-3 של המחלה, ביופסיה אינה מבוצעת, מכיוון שבדרך כלל לא ניתן עוד לזהות גרנולומות.
• בדיקת תפקודי נשימה חיצוניים. הפרעות בתפקוד האוורור מזוהות ב-80-90% מהחולים. אי ספיקת נשימה מסוג רסטריקטיב אופיינית (ירידה ב-VC, עלייה בנפח שיורי של הריאות). הפרעות בפתיחות הסימפונות מזוהות גם כן, כפי שמצביעה ירידה ב-FEV1 ובמדד טיפנו (יחס FEV1/VC), ירידה בנפח קצב הזרימה המרבי של 25, 50 ו-75% VC (MVF 25, 50, 75).
• ניתוח גזי דם. ירידה בלחץ החמצן החלקי אופיינית.
• ברונכוסקופיה סיב-אופטית. אין שינויים ספציפיים או משמעותיים בסמפונות.
• סינטיגרפיה של פרפוזיה של הריאות. מאפיין הפרעה חדה במיקרו-סירקולציה, נקבעים אזורים עם זרימת דם מופחתת בחדות.
• טומוגרפיה ממוחשבת של הריאות. נקבעות תצורות ציסטיות-בולוסיות דקות דופן בגדלים שונים. הן ממוקמות בכל חלקי הריאות.
• א.ק.ג. עם התפתחות אמפיזמה ריאתית, ניתן לראות סטייה של הציר החשמלי של הלב ימינה, סיבוב עם כיוון השעון של הלב סביב הציר האורכי (גלי S עמוקים כמעט בכל מוליכי החזה).

קריטריונים לאבחון היסטיוציטוזיס X של הריאות

ניתן לשקול את קריטריוני האבחון העיקריים לצורה הכרונית הראשונית של היסטיוציטוזיס X:

• פנאומוטורקס חוזר;
• הפרעות אוורור מגבילות וחסימות;
• האפשרות של נזק מערכתי לאיברים ורקמות;
• היווצרות של "ריאת חלת דבש" (מתגלה רדיולוגית);
• גילוי גרנולומה היסטיוציטית בביופסיות של רקמת ריאה.

[ 5 ]

טיפול בהיסטיוציטוזיס X של הריאות

עיקר הטיפול הוא הפסקת עישון, מה שמביא להיעלמות התסמינים אצל כשליש מהחולים. כמו ב-IBLAR אחרים, שימוש אמפירי בגלוקוקורטיקואידים ובחומרים ציטוטוקסיים הוא נוהג נפוץ, למרות שיעילותם לא הוכחה. השתלת ריאות היא טיפול הבחירה בחולים בריאים עם אי ספיקת נשימה מתקדמת, אך המחלה עלולה לחזור בשתל אם המטופל ממשיך לעשן.

היעלמות ספונטנית של התסמינים מתרחשת אצל חלק מהחולים עם ביטויים מינימליים של המחלה; הישרדות לאחר 5 שנים היא כ-75%, חציון ההישרדות של החולים הוא 12 שנים. עם זאת, חלק מהחולים מפתחים מחלה מתקדמת באיטיות, שעבורה גורמים פרוגנוסטיים משמעותיים קלינית הם משך העישון, גיל, נוכחות של מעורבות רב-איברים, תסמינים מתמשכים של היסטיוציטוזיס ריאתי X המצביעים על הכללה של התהליך, ציסטות מרובות בצילום חזה, ירידה ב-DL, יחס FEV1/FVC נמוך (< 66%), יחס גבוה בין נפח שיורי (RV) לקיבולת ריאה כוללת (TLC) (> 33%) וצורך בטיפול ארוך טווח בגלוקוקורטיקואידים. סיבת המוות היא אי ספיקת נשימה או התפתחות גידולים ממאירים. סיכון מוגבר לסרטן ריאות נובע מעישון.