ויטמין D וסרטן: מדוע לשמור על 25(OH)D מעל 40 ננוגרם/מ"ל

סקירה שיטתית גדולה פורסמה ב- Nutrients, האוספת עשרות מחקרים אפידמיולוגיים וקליניים על הקשר בין ויטמין D לתוצאות סרטן. המחבר מגיע למסקנה חדה אך מנומקת היטב: למניעת סרטן, לא "עובדת התוספת" חשובה, אלא הרמה המושגת של 25(OH)D בדם, ו"סף היעילות" הוא מעל 40 ng/ml (100 nmol/l). על פי הסקירה, דווקא רמות אלו ורמות גבוהות יותר קשורות לשכיחות נמוכה יותר של מספר גידולים, ובמיוחד לירידה בתמותה מסרטן; להיפך, ניסויי מגה-RCT "שליליים" רבים פשוט לא העלו את רמת 25(OH)D מספיק גבוה או גייסו משתתפים שכבר "ניזונו" מהוויטמין, ולכן לא מצאו השפעה על נקודות הסיום העיקריות.

רֶקַע

ויטמין D נחשב זה מכבר לא רק כמרכיב תזונתי ל"עצם": הצורה הפעילה שלו (קלציטריול) דרך קולטן VDR משפיעה על התפשטות, אפופטוזיס, תיקון DNA ודלקת - תהליכים הקשורים ישירות ליצירת סרטן ולהישרדות מסרטן. הסמן הקליני המרכזי למצב הוא 25(OH)D בדם. רמות נמוכות שכיחות ברחבי העולם: על פי מטא-הערכה לשנים 2000-2022, שיעור האנשים עם 25(OH)D <30 nmol/L (12 ng/mL) מגיע לכ-16% ברחבי העולם, ועם <50 nmol/L (20 ng/mL) - עד 24-40% בצפון אמריקה ובאירופה.

ערכי "סף" נורמטיביים נקבעו באופן מסורתי על סמך שיקולי בריאות העצם: דו"ח IOM/NAM (2011) קישר צריכה יעד של 600-800 יחידות בינלאומיות ליום עם השגת ≥20 ננוגרם/מ"ל (50 ננומול/ליטר) של 25(OH)D ברוב האוכלוסייה; רמת הצריכה העליונה הסובלת (UL) נקבעה על 4000 יחידות בינלאומיות ליום בקרב מתבגרים ומבוגרים. הרגולטור האירופי EFSA מאשר את UL על 100 מיקרוגרם/יום (≈4000 יחידות בינלאומיות) עבור מתבגרים ומבוגרים. בשנת 2024, האגודה האנדוקרינית עדכנה את המלצותיה לשימוש מונע בוויטמין D: עבור מבוגרים בריאים עד גיל 75 - יש להקפיד על הקצבה היומית המומלצת, בדיקות סקר שגרתיות של 25(OH)D אינן אינדיקטיביות, והדגש עבר לקבוצות סיכון.

מבחינה אפידמיולוגית, רמות גבוהות יותר של 25(OH)D נקשרו שוב ושוב לסיכונים נמוכים יותר למספר גידולים ובמיוחד לירידה בתמותה מסרטן, דבר הסביר מבחינה ביולוגית על רקע ההשפעות האנטי-דלקתיות והאנטי-פרוליפרטיביות של איתות D. עם זאת, הניסויים האקראיים הגדולים ביותר עם "מינון קבוע" נתנו לעתים קרובות תוצאה אפסית למניעה ראשונית: ב-VITAL (2000 יחב"ל/יום) לא הייתה ירידה בשכיחות הסרטן הכוללת; גם מחקר D-Health האוסטרלי עם בולוסים של 60,000 יחב"ל/חודש לא הראה מניעת סרטן (ותמותה - בניתוח הראשי). יחד עם זאת, מטא-אנליזות מצביעות על כך שצריכה יומית (בניגוד לבולוסים נדירים) קשורה לירידה של כ-12% בתמותה מסרטן - כלומר, משטר הטיפול והרמה המושגת עשויים להיות קריטיים יותר מה"מינון הנומינלי" עצמו.

על רקע זה, עולים הטיעונים של הסקירה השיטתית החדשה בכתב העת Nutrients: המחבר טוען כי "צוואר הבקבוק" של ניסויים קליניים מבוקרים ושליליים רבים היה דווקא הכישלון בהשגת רמות מספיקות של 25(OH)D (או הכללת משתתפים שכבר "ניזונו" מהוויטמין), בעוד שקשרים מגנים הופכים יציבים ב-≥40 ng/ml ומעלה; הדגש מוצע לעבור מ"כמה יחב"ל נקבעו" ל"איזו רמה של 25(OH)D הושגה ונשמרה בפועל". זה עולה בקנה אחד עם המגמה הכללית בספרות - התרחקות מלוגיקה ממוקדת מינון לכיוון מיקוד בסמנים ביולוגיים, תוך התחשבות במשך ובמשטר המתן.

בפועל, זה קובע את המסגרת למחקרים נוספים: אם אנו בודקים את השפעת ויטמין D על שכיחות סרטן ובמיוחד על תמותה, התכנון צריך להבטיח שהמשתתפים נמצאים במסדרון 25(OH)D שצוין (לפחות ≥40 ננוגרם/מ"ל), שהבטיחות מנוטרת במסגרת ה-UL שנקבעה, משטרי מתן יומיים עדיפים, ותקופת התצפית מספקת. אחרת, אנו שוב מסתכנים במדידת לא השפעת החומר המזון, אלא השפעת התערבות "בתת-מינון".

מה בדיוק טוענת הביקורת?

המחבר עבר באופן שיטתי על PRISMA/PICOS ואסף מחקרים שהשוו רמות 25(OH)D, צריכת D₃/קלציפדיול, חשיפה לשמש ותוצאות סרטן (שכיחות, גרורות, תמותה). כתוצאה מכך, הוא ניסח מספר תזות "קשות":

• הקשר "ככל ש-25(OH)D גבוה יותר, כך הסיכון נמוך יותר" נצפה עבור רשימה שלמה של גידולים: גידולים במעי הגס, בקיבה, בשד וברירית הרחם, בשלפוחית השתן, בוושט, בכיס המרה, בשחלות, בלבלב, בכליות, בפות, כמו גם בלימפומות (הודג'קין ולא הודג'קין). מדד זה יציב במיוחד עבור תמותה (נקודת סיום ברורה), וחלש מעט יותר עבור שכיחות.
• סף: רמות סביב 20 ננוגרם/מ"ל מספיקות לעצמות, אך למניעת סרטן נדרשים ≥40 ננוגרם/מ"ל, ולעתים קרובות 50-80 ננוגרם/מ"ל. מתחת לסף, ההשפעה פשוט "לא נראית לעין".
• מדוע "מגה-ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים" (RCTs) לרוב שליליים: הם מגייסים לעתים קרובות משתתפים ללא חסר בוויטמין D בהתחלה, נותנים מינונים נמוכים ו/או בתדירות נמוכה, אינם עוקבים אחריהם לתקופות ארוכות, ואינם עוקבים אחר האם המשתתף הגיע לאזור הטיפולי של 25(OH)D. תכנון זה "מבטיח" שלא יהיה הבדל בסוף.

ועכשיו לפרטים המעשיים שמעסיקים הן את הרופא והן את הקורא. הסקירה מכילה מספיק פרטים כדי "לחשב" את הדרך לרמות הרצויות, אך הסייגים בנוגע לבטיחות והתאמה אישית חשובים.

מספרים ומדדים מהעבודה

• רמות יעד: מינימום ≥40 ננוגרם/מ"ל, אופטימלי 50-80 ננוגרם/מ"ל להפחתת הסיכון לסרטן ותמותה.
• מינוני תחזוקה (במקרה של מעט שמש): עבור רוב האנשים שאינם סובלים מהשמנת יתר - ≈5000-6000 יחב"ל D₃/יום, "הגבול העליון הבטוח" לשימוש ארוך טווח הוא 10,000-15,000 יחב"ל/יום (על פי מחבר הסקירה). בהשמנת יתר, הדרישות עשויות להיות גבוהות פי 3-4 עקב פיזור הוויטמין ברקמת השומן. ניטור של 25(OH)D וסידן הוא חובה.
• תרומה סולארית: עם חשיפה מספקת לקרינת UVB, קל יותר לשמור על הרמות הרצויות; במקומות מסוימים המחבר אף דן בהשפעה הכלכלית של הגדלת 25(OH)D באוכלוסייה (נטל מופחת של מחלות כרוניות).
• סידן + D: הנתונים מעורבים; בכמה קבוצות שהתמקדו ברמות 25(OH)D שהושגו בנשים, הסיכון לסרטן השד היה נמוך יותר ב-≥60 ng/mL, בעוד שניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים ממוקדי מינון "לא הראו השפעה".
• רעילות: נדירה; קשורה לרוב למנת יתר מרובה (עשרות אלפי יחידות בינלאומיות ליום לתקופות ארוכות) או טעויות; המחבר מדגיש את בטיחות הטווחים המצוינים תחת פיקוח מעבדתי.

היכן שביולוגיה עובדת

• ויטמין D פועל לא רק באמצעות מנגנונים גנומיים (VDR/קלציטריול), אלא גם דרך ממברנה, מסלולים אוטוקריניים ופראקריניים, ויסות דלקת, תגובה חיסונית, תיקון DNA - כל מה שקשור ישירות ליצירת סרטן, התקדמות וגרורות.
• באפידמיולוגיה, הסימן העקבי ביותר הוא תמותה (מדד קשה), בעוד שתחלואה רגישה לבדיקות סקר ולגישה לטיפול רפואי, מה שמטשטש את התמונה.

מדוע מסקנות הסקירה נשמעות קשות - והיכן למצוא את האיזון

המחבר מבקר ישירות את העברת ההיגיון הפרמצבטי לחומרי הזנה: "אין דבר כזה פלצבו אמיתי" (אף אחד לא ביטל את השימוש באור שמש ותוספי מזון ללא מרשם), ויחידת המדידה הנכונה אינה מ"ג D₃ שעל התווית, אלא ה-25(OH)D שהושג. מכאן ההצעה: או ניסוי קליני אקראי, אך עם הבאת המשתתפים לרמות היעד, או מחקרים אקולוגיים/אוכלוסייתיים גדולים, שבהם מנתחים את רמות ה-25(OH)D עצמן, ולא את "המינון שנקבע".

חשוב לזכור שמדובר בסקירה שיטתית של מחבר אחד, ללא מאגר מטא-אנליטי משלו של השפעות, ועמדתה מחמירה יותר מרוב ההמלצות הקליניות, שבהן רמות היעד הן בדרך כלל 30-50 ננוגרם/מ"ל ומינונים מתונים יותר. בפועל, משמעות הדבר היא התאמה אישית ובקרה, ולא "10,000 יחב"ל לכולם בדחיפות".

מה כל זה אומר עבור הקורא (והרופא)

• העניין הוא במדידות: אם אתם דנים בוויטמין D למניעת סרטן לטווח ארוך, התמקדו בבדיקת הדם 25(OH)D ובמגמה, ולא ב"מינון האוניברסלי". המטרה היא לפחות ≥40 ננוגרם/מ"ל, אך הדרך למטרה זו שונה עבור כל אחד.
• שמש + תזונה + תוספי תזונה: חשיפה בטוחה לקרינת UVB, ויטמין D₃, ובמידת הצורך, מזונות מועשרים הם אסטרטגיה תואמת. מינונים גבוהים רק עם ניטור (סידן, קריאטינין, 25(OH)D).
• לא "במקום", אלא "ביחד": ויטמין D אינו כדור נגד סרטן, אלא אחד הגורמים למניעה רב-גורמית (בדיקות סקר, משקל, פעילות, שינה, גמילה מטבק/צריכת אלכוהול מופרזת וכו'). הסקירה טוענת בפשטות שרמת ה-D חשובה ואין לזלזל בה.

מגבלות ומחלוקות

• נתוני תצפית נתונים לבלבול: רמות נמוכות של 25(OH)D מתקיימות לעיתים קרובות במקביל לאורח חיים יושבני, השמנת יתר ותזונה "איכותית" - שכולם כשלעצמם מגבירים את הסיכון לסרטן.
• ניסויי מגה-אקראי מבוקרים כמו VITAL אכן לא הראו תועלת במניעת סרטן ראשונית, אם כי עם פגמי התכנון שתוארו; לא ניתן להתעלם מתוצאות אלו. מאזן הראיות משתנה לטובת תמותה ותוצאים משניים.
• מינונים "גבוהים מהרגיל" ורמות יעד של 50-80 ננוגרם/מ"ל הם עמדת הסקירה, אגרסיביים יותר מאלה של מספר חברות; שימוש בו ללא שליטה הוא מסוכן.

תַקצִיר

הסקירה מחזירה בקול רם את הדיון לרמות 25(OH)D כמטרה טיפולית. אם טענותיה יאושרו במחקרים שתוכננו כראוי (המגיעים ל-≥40 ng/mL ובמשך זמן מספיק), ויטמין D עשוי לתפוס מקום משמעותי יותר במניעת סרטן ובהפחתת תמותה מסרטן - ככלי בריאות הציבור זול וניתן להרחבה. עד אז, הנוסחה הרציונלית היא למדוד, להתאים אישית, ולנטר.

מקור: Wimalawansa SJ השפעת ויטמין D על שכיחות ותמותה מסרטן: סקירה שיטתית. Nutrients 17(14):2333, 16 ביולי 2025. גישה פתוחה. https://doi.org/10.3390/nu17142333