גנים של אלצהיימר אינם זהים לכולם: מחקר מגלה 133 וריאנטים חדשים של סיכון

בכל הנוגע לדמנציה, הגנטיקה התמקדה זה מכבר כמעט אך ורק באירופה. מאמר חדש ב- Nature Communications שובר את האופטיקה הזו: מדענים ערכו את הקטלוג הרב-לאומי הגדול ביותר של וריאנטים הקשורים למחלת אלצהיימר ולדמנציה קשורה (AD/ADRD) עד כה, והראו כי השפעותיהם של גנים מרכזיים תלויות במידה רבה במקור. וחשוב מכל, כיצד "מתנהג" APOE ε4 המפורסם ואילו וריאנטים אחרים יכולים לשפר או, להפך, למתן את השפעתו.

רקע המחקר

למחלת אלצהיימר ולדמנציות קשורות (AD/ADRD) יש מרכיב גנטי חזק: החל מווריאציות נדירות בעלות חדירה גבוהה בגנים של APP ו-PSEN1/2 (צורות משפחתיות) ועד עשרות אללים "נפוצים" בעלי עוצמה נמוכה ובינונית, היוצרים סיכון פוליגני. על רקע זה, גן אחד - APOE - נותר "עוגן כבד": אלל ε4 מגביר משמעותית את הסבירות למחלה ומשנה את גיל הופעת המחלה, בעוד ε2 מגן לעתים קרובות יותר. אך גודל ההשפעה אינו אוניברסלי: הוא תלוי במקור הגנטי, במבנה הקישור סביב APOE ובמשנים סמוכים.

מבחינה היסטורית, הרוב המכריע של המחקרים הגנטיים של דמנציה נערכו בדגימות ממוצא אירופאי. "אירופוצנטריות" זו מפחיתה את יכולת ההעברה של התוצאות: סמנים, פאנלים ומדדים פוליגניים פועלים בצורה גרועה יותר אצל אנשים ממוצא אפריקאי, לטינו-אמריקאי, דרום אסייתי ואנשים ממוצא אחר; וריאנטים נדירים פשוט אינם מגיעים לתשומת לב העין משום שהם מעטים או נעדרים אצל אירופאים. כתוצאה מכך, קלינאים מקבלים רשימות "מוטות" של אללים בסיכון, וחולים מקבלים הערכות פחות מדויקות של הסיכון האישי ותנאים מוקדמים חלשים יותר למניעה ממוקדת.

פרויקטים רב-לאומיים בקנה מידה של ביו-בנק נועדו למלא את הפער הזה. הם מאפשרים בו זמנית: (1) לחדד את מפת הווריאנטים הנדירים והמשתלבים בגנים ה"ליבתיים" של AD/ADRD ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP וכו'); (2) לחפש אחר גורמי סיכון בנשאים של ε4 של APOE (אללים ב- TOMM40 ובאזורים סמוכים, כמו גם לוקוסים מחוץ לכרומוזום 19); (3) להעריך מחדש את ה"פתוגניות" של הווריאנטים תוך התחשבות בשכיחות ובהשפעות באוכלוסיות שונות. זה מספק פאנלים גנטיים כנים יותר, משפר את ניידות הניקוד הפוליגני ופותח צוהר לחיפוש אחר אללים "עמידים" - אלו שמפחיתים את הפגיעות של ε4.

ההקשר הקליני ברור: ככל שנבין בצורה מדויקת יותר את הארכיטקטורה הספציפית לאוכלוסייה של סיכון, כך נוכל לתכנן טוב יותר בדיקות סקר, לחלק חולים לבדיקות ולמקד התערבויות מונעות. עבור המדע, זהו צעד אחד בלבד מ"גנטיקה אירופאית ממוצעת" לתמונת סיכון קדמונית אינדיבידואלית, שבה אותו פנוטיפ מורכב משילובים גנטיים שונים - ולכן דורש פתרונות אבחנתיים וטיפוליים שונים.

מה הם עשו?

• שילבנו 5 ביובנקים (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD).
• ניתחנו 25,001 מקרים של דמנציה ו-93,542 מקרי ביקורת מ-11 אבות קדמונים גנטיים (מעורבים אירופאים, אפריקאים, אמריקנים לטיניים, אשכנזים וכו').
• סרקנו 11 גנים "ליבה" של AD/ADRD: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

המחקר עשה יותר מאשר רק "להרכיב" את מאגרי המידע. הצוות חיפש במיוחד וריאנטים נדירים וריאנטים מסוג שחבור, בדק את הפתוגניות שלהם באמצעות ClinVar/ACMG/CADD, חישב את הסיכון הפוליגני במדגם בעל העוצמה הטובה ביותר (ADSP), וחשוב מכל - בחן גורמי סיכון אצל נשאים של APOE ε4 באוכלוסיות שונות. התוצאה היא מפה עובדת לטיפולים ממוקדים עתידיים ולניסויים קליניים הוגנים וכוללניים.

ממצאים עיקריים

• זוהו 156 וריאנטים, מתוכם 133 חדשים. זהו ה"חידוש" הגדול ביותר של פאנל AD/ADRD בבת אחת.
• 26 וריאנטים סיבתיים פוטנציאליים נמצאו בקבוצות לא-אירופאיות, כאשר 18 נעדרו לחלוטין באירופאים - טיעון נוסף מדוע איננו יכולים להגביל את עצמנו לאוכלוסייה אחת.
• APOE אכן "פועל אחרת": לדוגמה, rs449647-T הגביר את הסיכון אצל נשאים של ε4 ממוצא אפריקאי אך הפחית אותו אצל אירופאים; TOMM40:rs11556505-T נקשר לסיכון גבוה יותר אצל נשאים של ε4, במיוחד באירופה.
• זוהו גורמים פוטנציאליים ליצירת השפעות מגנות או משנות הקשורות לאבות ε4: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G - מועמדים להשפעות מגנות או משנות התלויות בשורש משפחה.
• הבקרות הכילו 23 וריאנטים שנחשבו בעבר "פתוגניים" - תזכורת לכך שיש לחשוב מחדש על הערות תוך התחשבות במקור ובמאגרי מידע גדולים.

כדי להבין את קנה המידה וה"מרקם" של הממצאים, המחברים מספקים דוגמאות של "מהגרים" בין אבחנות: PSEN1 p.R269H נמצא לא רק באלצהיימר מוקדם, אלא גם באלצהיימר מאוחר, ו-TARDBP p.G287S, המוכר מ-ALS, נראה לראשונה בדמנציה מוקדמת - צמתים כאלה מסייעים להסביר פנוטיפים מעורבים בחולים.

למה זה חשוב עכשיו

• ליתר דיוק, מטרות: אבות קדמונים שונים - שילובי סיכונים שונים. טיפולים ופאנלים מונעים צריכים לקחת זאת בחשבון.
• ניסויים הוגנים: כדי להבטיח שתרופות יעבדו "עבור כולם", ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים זקוקים לקבוצות רב-אתניות וריבוד לפי מודיפיקציות של APOE.
• ייעוץ גנטי נכון: האפשרות "פתוגנית אצל חלק, ניטרלית אצל אחרים" מפסיקה להיות פרדוקס והופכת לנורמה של גנומיקה קלינית.

איך בדיוק זה נחקר?

• WGS עם קריאות קצרות (NovaSeq; מיושר ל-GRCh38), סינון עבור גרסאות של missense/frameshift/stop ושחבור, ולאחר מכן סינון עבור CADD>20 ותדירות "מקרים בלבד".
• בבנק הביולוגי של בריטניה, נמצאו 815 וריאנטים של גני מטרה בשלב הגילוי; האימות בוצע ב-ADSP וב-100KGP.
• הוערכה החפיפה של פנוטיפים (AD, DLB, FTD וכו') - ומכאן הסיפורים על GRN, MAPT, TBK1, GBA1.

מה זה משנה עבור הפרקטיקה והמדע?

• פאנלים אבחנתיים חייבים "לחיות" ולהיות ממוקדים מקומיים: אותה "משפחה" של גנים, אך סדרי עדיפויות שונים לפי אבות קדמונים.
• ביובנקים ≠ "data dump": המחברים פתחו דפדפן מקוון (MAMBARD) עם תדירויות/שיוכים של מוצא - כלי לאימות מהיר של ממצאים נדירים על ידי קלינאים וחוקרים.
• השערות מניעה חדשות: החיפוש אחר וריאנטים "עמידים" (אשר מעכבים את הופעת המחלה אצל נשאים של ε4) הוא הדרך לאסטרטגיות התערבות המונעות גנטית.

ניואנסים ומגבלות

• זוהי מפת אסוציאציות גנטיות, לא ביולוגיה פונקציונלית: יש צורך בניסויים על "מתחילים".
• לא כל הסמנים (לדוגמה, הרחבות C9ORF72) נתפסים על ידי קריאות קצרות של WGS - חלק מהווריאציות ה"מורכבות" נשארות "מאחורי הקלעים".
• סטנדרטיזציה של פנוטיפים בין ביובנקים ואיכות ההערות הן אתגר מתמשך, אך קנה מידה ושכפול על פני מספר מסדי נתונים הופכים את ההסקות לחזקות יותר.

תַקצִיר

העבודה לא רק מרחיבה את רשימת ה"חשודים" הגנטיים בדמנציה - היא מלמדת אותנו לקרוא גנטיקה בהקשר של אבות קדמונים. עבור המרפאה, משמעות הדבר היא בחירה מדויקת יותר של בדיקות ומטרות, עבור המדע - לבנות ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים (RCTs) מקיפים ולחפש אחר גורמי סיכון שיכולים "לכסות" על הפגיעות של APOE ε4.

מקור: Khani M., Akçimen F., Grant SM, et al. אפיון גנטי בקנה מידה ביובנקי של מחלת אלצהיימר ודמנציה קשורה על פני מוצאים מגוונים. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y