תאי חיסון מהונדסים גנטית מראים פוטנציאל למנוע דחיית איברים

טיפול תאי מבוסס-הוכחה, שיכול "לנטרל" חולים בעלי רגישות גבוהה למערכת החיסון לפני השתלת איברים, הוצג בכתב העת Frontiers in Immunology. המדענים הנדסו תאי T רגולטוריים (Treg) עם קולטן כימרי נוגדן אנטי-HLA (CHAR) - למעשה, עם "פיתיון" של חלבון HLA-A2 שמפעיל תאי Treg כאשר הם באים במגע עם תאי B המייצרים נוגדנים אנטי-HLA-A2. במבחנה, תאי CHAR-Treg אלה זיהו ודיכאו ייצור IgG בעל זיקה גבוהה בחולים בעלי רגישות מראש, תוך שמירה על "הזהות" של תאי Treg (FOXP3/HELIOS) ולא הריגת תאי המטרה. זה מספק הזדמנות לדה-סנסיטיזציה ממוקדת ללא דיכוי חיסוני מוחלט.

רקע המחקר

בהשתלות, "ניגוד העניינים" העיקרי הוא נוגדנים כנגד אנטיגני HLA של התורם. לאחר עירויים, הריונות או השתלות קודמות, המקבל מפתח לעיתים קרובות רגישות: זיכרון תאי IgG נוגדי HLA ותאי B, מוכנים ל"התפתחות" במהירות, כבר מסתובבים בדם. חולים כאלה פחות תואמים, ממתינים זמן רב יותר לקבלת איבר, ובעלי סיכון גבוה יותר לדחיית נוגדנים חריפה וכרונית. פרוטוקולי דה-סנסיטיזציה סטנדרטיים (פלסמפרזיס/אימונו-אדסורפציה, מינונים גבוהים של IVIG, ריטוקסימאב, מעכבי פרוטאזום, אימליפידאז) פועלים באופן רחב וגס: הם מפחיתים את מאגר הנוגדנים או התאים הכולל, אך אינם מכוונים לשיבוטים "מסוכנים" ספציפיים ומלווים ברעילות ובסיכונים זיהומיים.

למערכת החיסון יש "בלם" משלה - תאי T רגולטוריים (Treg), אשר שומרים על סבילות ל"זרים". בשנים האחרונות, טיפול ב-Treg הפך לאסטרטגיה קלינית של ממש, אך בגרסת "ברירת המחדל" הוא אינו סלקטיבי: התאים המוזרקים אינם מבחינים נגד איזה אנטיגן התגובה מתפתחת. לכן, חוקרים מנסים "להבריג את המטרה" - לצייד את תאי ה-Treg בקולטנים מלאכותיים המופעלים רק כאשר הם נתקלים באות הנכון. כך עלה הרעיון של קולטנים כימריים (דומים ברוחם לטכנולוגיות CAR), אך הורכבו לא על בסיס נוגדן אנטי-CD19, אלא מהדומיינים של מולקולות ה-HLA עצמן, כך שתאי ה-Treg מופעלים ליד תאי B המייצרים את הנוגדנים המתאימים נגד HLA.

הדרישות הקריטיות עבור טרגים "ממוקדים" כאלה הן כפולות. ראשית, עליהם להישאר טרגים אמיתיים (לשמור על תוכניות FOXP3/HELIOS ומדכאים), מבלי לפרוץ לפנוטיפ האפקטור על רקע גירוי חזק. שנית, פעולתם חייבת להיות ממוקדת: דיכוי מדויק של שיבוטי B ופלזמבלסטים אלוספציפיים, תוך הפרעה מינימלית לשאר מערכת החיסון, כדי לא להעלות את עלות הטיפול בזיהומים ובסיכוני גידול. אם בעיה זו תיפתר, תיווצר שיטה לדה-סנסיטיזציה רכה ומדויקת לפני השתלה והפחתת הצורך בדיכוי חיסוני מלא לאחר הופעתו.

לבסוף, הקשר מעשי: אצל חלק מהמטופלים, הרגישות מופנית לאלל אחד או שניים "בעייתיים" (למשל, HLA-A2), ואלה הם החוסמים את הגישה לאיברים. טיפול תאי המכוון ל"צווארי בקבוק" כאלה יכול להרחיב את מאגר התורמים התואמים, להאיץ השתלות ולהפחית את שכיחות דחיית הנוגדנים - במיוחד אצל ילדים ואצל מקבלי נוגדנים עם מגע "היסטורי" ארוך טווח עם HLA זר (עירויים מרובים, השתלות חוזרות). לכן, הוכחת עקרון עבור תאי טרג המושרים על ידי נוגדני HLA היא צעד חשוב לקראת אימונומודולציה מותאמת אישית בהשתלות.

כיצד התא החדש בנוי

• מבנה: תחום חוץ-תאי של HLA-A2 + ציר CD8 + טרנסממברנלי CD28 + איתות "טנדם" CD28-CD3ζ. קולטן זה מופעל כאשר קיים נוגדן אנטי-HLA-A2 על פני תאי B.
• ספציפיות: CHAR-Treg "מתחיל" באופן ספציפי על תאי B נוגדי A2, מבלי להשפיע על חסינות אחרת.
• פרופיל Treg בטוח: לאחר ההפעלה, הם לא מאבדים סמני קו (FOXP3, HELIOS), כלומר הם נשארים "בלמים" ולא הופכים ל"גז".
• לא ציטוטוקסיים: בניגוד לתאי CD4 T קונבנציונליים שעברו שינוי עם אותו קולטן, CHAR-Treg אינם הורגים תאים אנטי-A2, אלא מדכאים את תפקודם.

מה בדיוק נבדק?

• מודל מטופלים מחוץ לגוף (ex vivo): תאי דם חד-גרעיניים של מטופלים רגישים מראש ל-HLA-A2 עברו גירויים (HLA-A2-K562), לאחר מכן נוספו CHAR-Treg ונמדדו IgG (ELISA) והרכב תאי B (ציטומטריית זרימה ספקטרלית, UMAP).
• תוצאה: לאחר 48 שעות ו-5 ימים, ייצור ה-IgG ירד משמעותית (ב-2 מתוך 3 דגימות חולים), שיעור תאי B באופן כללי ירד ללא "בחירה" ברורה בין תת-סוגים (נאיב, זיכרון, אזור שולי, פלסמבלסטים).
• פרשנות המחברים: ניתן להגביר את רגישות הבדיקה על ידי בדיקת ELISA ספציפית לאנטי-A2 והערכה נפרדת של סוגי IgG; יש צורך בבדיקה במספר גדול יותר של חולים ולאללים אחרים של HLA (למשל A24).

למה זה חשוב להשתלה?

כיום, ל-20% מהתורמים הראשוניים ועד 75% מהתורמים החוזרים כבר יש נוגדנים נגד HLA, מה שמצטמצם באופן דרמטי את מאגר התורמים המתאימים ודוחף למינונים גבוהים של דיכוי חיסוני. פרוטוקולים לא סלקטיביים של דה-סנסיטיזציה (פלסמהפרזיס, "איפוס" של תאי B) אינם פועלים בצורה חלקה וכרוכים בסיבוכים - מזיהומים ועד רעילות כלייתית ונוירוטוקסית (במיוחד אצל ילדים). תאי Treg ממוקדים, הפועלים רק נגד שיבוטי B "מסוכנים", מאפשרים תיאורטית גישה מורחבת לאיברים והפחתת הרעילות הכוללת לאחר השתלה.

• יתרונות פוטנציאליים עיקריים:
  • לפני השתלה: "להסיר" את הרגישות ל-HLA ספציפי ולהשוות את המטופל לחולה שאינו רגיש.
  • לאחר השתלה: להפחית מינונים של דיכוי חיסוני בסיסי ולצמצם את הסיכונים לדחיית נוגדנים כרונית.
  • מעבר להשתלה: לגישה יש יישומים פוטנציאליים ב-HCV ואפילו במקרים של הפלה שבה האם מפתחת נוגדנים ל-HLA של האב.

מה אומרים המחברים עצמם ודיווחים בעיתונות

צוות MUSC (ארה"ב) מכנה את העבודה "הצעד הראשון לקראת דיכוי חיסוני ממוקד: דיכוי בדיוק של אותם תאי B המאיימים על ההשתלה, תוך השארת שאר מערכת החיסון לבדה". ההודעה מדגישה את הפוטנציאל להפחית תופעות לוואי ו"ליישר את תנאי המשחק" עבור אלו שכיום כמעט בלתי אפשרי להשתיל עקב רגישות חמורה.

איפה הגבולות ומה הלאה?

• זוהי הוכחת עקרון in vitro/ex vivo על מספר קטן של דגימות מטופלים: מוקדם מדי לדבר על קליניקה. יש צורך בניסויים ראשונים בבני אדם, אימות עבור HLAs שונים ומנגנונים מעמיקים (גורמים מופרשים, דיכוי תלוי מגע, טרנסקריפטומיקה של CHAR-Treg).
• חשוב לברר את הספציפיות והבטיחות: לוודא שהדיכוי מכוון אך ורק לאנטיגן ואינו משבש ענפים אחרים של חסינות.

מה לזכור

• טרגים מהונדסים עם "פיתיון" HLA-A2 מזהים ומדכאים תאי B המסוכנים להשתלה.
• במבחנה, הם מפחיתים את ייצור ה-IgG בחולים רגישים ושומרים על יציבות הפנוטיפ של Treg ללא ציטוטוקסיות.
• זוהי אלטרנטיבה ממוקדת לדה-סנסיטיזציה לא סלקטיבית, עם פוטנציאל להפחית את המינונים של מדכאי החיסון ולהרחיב את הגישה להשתלות. השלב הבא הוא ניסויים קליניים.

מקור: ולנטין-קירוגה ג'. ואחרים. תאי T רגולטוריים אנושיים מהונדסים כנגד קולטני נוגדנים כימריים כנגד HLA מדכאים תאי B ספציפיים לאלואנטיגן ממקבלי השתלה רגישים מראש. Frontiers in Immunology, פורסם ב-15 באוגוסט 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385