ויטמין D נגד מחלות מעי דלקתיות: מחוסר ועד טיפול ממוקד

מחלות מעי דלקתיות (IBD) - מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית - חדלו מזמן להיות רק סיפור על חסינות. סקירה חדשה בכתב העת Nutrients מותחת קו מתחת לנתונים המצטברים: ויטמין D אינו רק "עוסק בעצמות", אלא גם מווסת את התגובה החיסונית, המיקרוביוטה ושלמות מחסום המעי, וחסר בו בחולים עם IBD קשור לפעילות מחלה גדולה יותר, ריפוי רירי גרוע יותר, זיהומים וסיכונים לאוסטאופורוטיים. המחברים קוראים למעבר מהגישה הפורמלית של "לסיים את הוויטמין שלך" לניהול מותאם אישית של סטטוס 25(OH)D - תוך התחשבות בפנוטיפ של IBD, הטיפול ותחלואה נלווית.

ויטמין D פועל דרך קולטן VDR הנמצא באפיתל המעי ובתאי מערכת החיסון. הוא מוריד את תגובות ה-Th1/Th17 הפרו-דלקתיות, תומך בווסתים של T, מפחית TNF-α/IL-6/IL-17/IFN-γ ומגביר את IL-10 ו-TGF-β. במקביל, הוא מחזק את תפקוד המחסום: מגביר את הביטוי של חלבוני צומת הדוקים (claudin, occludin, ZO), משפיע על שכבת המוצין ושומר על חדירות תחת שליטה. לבסוף, באמצעות השפעתו על המיקרוביוטה, הוא מגביר את שיעור החיידקים המייצרים חומצה בוטירית (למשל Faecalibacterium prausnitzii ) ופפטידים אנטי-מיקרוביאליים (cathelicidin, β-defensins). יחד, זה מסביר מדוע 25(OH)D נמוך בחולי IBD לעתים קרובות "מתחרז" עם החמרות.

רקע המחקר

מחלות מעי דלקתיות (IBD) - מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית - הולכות וגדלות בשכיחותן ברחבי העולם ומתחילות יותר ויותר בגיל צעיר. הפתוגנזה שלהן רב-מרכיבית: נטייה גנטית, דיסביוזה של המיקרוביוטה, פגמים במחסום האפיתל וחוסר ויסות של חסינות מולדת/אדפטיבית (כאשר תגובת Th1/Th17 עולה על הרגולטורים של T). על רקע זה, ויטמין D אינו יכול עוד להיחשב כ"ויטמין עצמות": זהו הורמון סקוסטרואיד עם קולטן VDR באפיתל המעי ובתאי החיסון, המשפיע על שעתוק של מאות גנים, צמתים ריריים הדוקים, ייצור פפטידים אנטי-מיקרוביאליים ו"כוונון עדין" של דלקת.

בחולים עם מחלת מעי דלקתית (IBD), מחסור ב-25(OH)D שכיח במיוחד: הוא מושפע מספיגה לקויה וסטאטוריאה במהלך דלקת פעילה, דיאטות מגבילות, כריתות מעיים, טיפול ארוך טווח בסטרואידים/PPI, חשיפה נמוכה לשמש ופעילות גופנית מופחתת. רמות נמוכות של 25(OH)D במחקרים תצפיתיים קשורות לפעילות מחלה גבוהה יותר, החמרות תכופות, אשפוזים, סיבוכים זיהומיים וסיכון לאובדן עצם. הסבירות הביולוגית של קשרים כאלה נתמכת על ידי המנגנונים הבאים: ויטמין D מעביר את מאזן הציטוקינים לכיוון סבילות (↓TNF-α/IL-6/IL-17/IFN-γ; ↑IL-10), מחזק את המחסום (claudin/occludin/ZO-1), מווסת את הרכב המיקרוביוטה (כולל יצרני בוטיראט) ומפחית את חדירות הרירית.

עם זאת, נתוני ההתערבות נותרים הטרוגניים. מחקרים אקראיים ופרוספקטיביים נבדלים זה מזה במינונים ובצורות של D (D3/D2), ברמות הבסיס של 25(OH)D, בספי "הספיקה" של המטרה, משך המעקב ונקודות הסיום (מדדים קליניים, קלפרוטקטין בצואה, ריפוי אנדוסקופי). ישנם סימנים לכך שאופטימיזציה של סטטוס D עשויה לשפר את בקרת הדלקת ואיכות החיים, ולהיות קשורה לתגובה טובה יותר לטיפול ביולוגי (אנטי-TNF וכו'), אך מסקנות סיבתיות ו"מרשמים" טיפוליים עדיין דורשים ניסויי RCT סטנדרטיים. נדונים גם הם גורמים גנטיים (פולימורפיזמים של VDR ואנזימי מטבוליזם של ויטמין D) שעשויים להסביר הבדלים בתגובה בין חולים.

מכאן, המטרה הנוכחית של הסקירה: לאסוף נתונים מכניסטיים וקליניים שונים, להתרחק מגישת "מינון אחד מתאים לכולם" לניהול מותאם אישית של סטטוס 25(OH)D בחולים עם IBD, תוך התחשבות בפנוטיפ המחלה, פעילות דלקתית, מדד מסת הגוף, הסיכון לספיגה לא נכונה, טיפול נלווה ועונתיות. המטרה המעשית היא לשלב את ניהול ויטמין D בדרך הטיפול הסטנדרטית ב-IBD יחד עם ברזל וסידן: ניטור קבוע של 25(OH)D, טווחי יעד ברורים, אלגוריתמי תיקון והערכת בטיחות (סידן, תפקודי כליות), כך שהמחסום, המיקרוביוטה והתגובה החיסונית לא יעבדו "לא מסונכרנים", אלא לטובת רמיסיה.

מה בדיוק הסקירה הראתה?

• חוסר נפוץ. חולים עם IBD מתחילים לעיתים קרובות עם רמות נמוכות של 25(OH)D; מצב זה קשור לפעילות המחלה, רמיסיה ירודה יותר וסיבוכים (כולל זיהומים ואובדן עצם).
• הביולוגיה מתאימה. הורמון D פועל בו זמנית על שלושה מעגלי פתוגנזה - חסינות, מחסום, מיקרוביוטה - מה שאומר שההתערבות סבירה מבחינה ביולוגית.
• כבר קיימים רמזים טיפוליים. נתונים על הוספת ויטמין D לטיפול סטנדרטי אוחדו בשיטתיות: עם אופטימיזציה של רמות 25(OH)D, נצפות שליטה טובה יותר בדלקת ואיכות חיים טובה יותר; נדונות גם אינטראקציות עם תרופות ביולוגיות (נוגדות TNF, ודוליזומאב, אוסתקינומאב).
• נדרש "דיוק". המחברים מציעים לעבור מ"מנה אחת לכולם" לגישה מדויקת: בחירת הצורה/מינון, רמת היעד ותדירות הניטור בהתבסס על פנוטיפ של מחלת המעי הגס, משקל הגוף, טיפול נלווה וסיכון לספיגה לא נכונה.

מדוע זה חשוב לרופאים? מכיוון שוויטמין D משפיע על יותר מאשר רק השלד. בחולים עם דיכוי חיסוני, מחסור בו קשור לרגישות גבוהה יותר לזיהומים; בחולים עם דלקת פעילה, עם ריפוי רירי לקוי. הסקירה מזכירה לנו גם את "הדברים הקטנים" הגנטיים: פולימורפיזמים בגנים של VDR ומסלול ויטמין D יכולים להסביר הבדלים בתגובה לטיפול (כולל ביולוגיה). יחד, זהו טיעון בעד ניהול מערכתי של סטטוס 25(OH)D כחלק ממסלול IBD.

מה המשמעות של זה עבור אנשים עם IBD כרגע

• יש לבדוק 25(OH)D. כל 3-6 חודשים בהתאם לעונה, משקל גוף, פנוטיפ של IBD, פעילות וטיפול. יש להתאים ערכים נמוכים לטווח "העבודה" כפי שדווח עם גסטרואנטרולוג.
• יש לדון בצורה ובמינון. במקרים של ספיגה לקויה ודלקת פעילה, לעיתים קרובות יש צורך במינונים גבוהים יותר ובמעקב קפדני. משטר הטיפול הנדרש נקבע על ידי הרופא - תוך התחשבות בסיכונים להיפרקלצמיה ובתגובות בין תרופתיות.
• לא רק כמוסות. שמש, תזונה (דגים שומניים, מזונות מועשרים) ומשקל הם גם מנופים. אופטימיזציה של התזונה ומשקל הגוף משפרת את האפקט.

חלק מתודולוגי חשוב של הסקירה הוא הגשרים המכניסטיים. בהקשר של מחלת מעי דלקתית, ויטמין D:

• מפחית את הביטוי של ציטוקינים מעודדי דלקת ו"משנה" את מאזן תאי ה-T לכיוון סבילות;
• מחזק צמתים אפיתליאליים צפופים ומפחית "דליפות" מהמחסום;
• תומך בחומצות שומן קצרות שרשרת ובקומנסלים, אשר עצמן מפחיתות דלקת;
• עשוי לשנות את התגובה לטיפול ביולוגי (רמזים במחקרים תצפיתיים ובתת-אנליזות גנטיות).

מה צריכות לעשות מרפאות ומערכות בריאות?

• כלול בדיקת 25(OH)D במסלול הסטנדרטי של בדיקת IBD (בהתחלה ובאופן דינמי).
• בפרוטוקולים, יש לרשום טווחי יעד ואלגוריתמי תיקון לתרחישים שונים (רמיסיה/החמרה, BMI > 30, ספיגה לא נכונה, סטרואידים/תרופות ביולוגיות).
• תמיכה במחקר בתחום תזונה מדויקת: בחירת מינונים "אישיים", תוך התחשבות בגנטיקה ובמיקרוביוטה של VDR כגורמים אפשריים לשינוי תגובה.

כמובן, הסקירה אינה ניסוי אקראי. אך היא מסכמת בצורה מסודרת את המנגנונים, את האפידמיולוגיה התצפיתית ואת הסימנים הקליניים, כמו גם את מפת הדרכים לעתיד: ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים גדולים עם תוצאות "קשות" (רמיסיה, אשפוז, ניתוח), רמות יעד ברורות של 25(OH)D, וריבוד לפי פנוטיפ של IBD וטיפול נלווה. עד אז, הגישה הנבונה היא לנהל את החסר באופן יזום, כחלק מאסטרטגיית בקרת IBD רב-תחומית.

מַסְקָנָה

במחלת מעי דלקתית (IBD), ויטמין D כבר אינו "ויטמין לשינוי", אלא מודול של חסינות, מחסום ומיקרוביוטה; יש לנטר ולתקן את מצבו באופן שיטתי כפי שאנו עושים עם ברזל או סידן.

מקור: Dell'Anna G. et al. תפקידו של ויטמין D במחלות מעי דלקתיות: מחסר ועד טיפולים ממוקדים ואסטרטגיות תזונה מדויקות. Nutrients. 2025;17(13):2167. https://doi.org/10.3390/nu17132167