סטטינים לעומת גרורות: אטורבסטטין מאט סרטן ריאות "מזנכימלי"

תרופה נפוצה ל"לב", אטורבסטטין, עשויה להיות שימושית גם באונקולוגיה. מחקר ב- Scientific Reports הראה כי התרופה מעכבת באופן סלקטיבי את הצמיחה, הנדידה והפלישה של תאי סרטן ריאות שאינם מסוג תאים קטנים (NSCLC) בעלי מאפיינים מזנכימליים. המנגנון הוא חסימת הפעילות הגרעינית של YAP/TAZ, קואקטיבטורים מרכזיים של מסלול Hippo, באמצעות דלדול המטבוליט GGPP במסלול המבלונאט. להשפעה זו כמעט ואין השפעה על תאי "אפיתל" - הפנוטיפ הוא שקובע את הרגישות לסטטינים.

רקע המחקר

סרטן ריאות שאינו מסוג תאים קטנים (NSCLC) נותר אחד הגורמים המובילים לתמותה מסרטן, וההתקדמות בתת-סוגים מולקולריים רבים עדיין צנועה. הווריאנט בעל מאפיינים מזנכימליים בולטים (EMT-high) הוא "עקשן" במיוחד: גידולים כאלה שולחים גרורות מהר יותר, מגיבים גרוע יותר לכימותרפיה ואימונותרפיה סטנדרטית, ונוטים לעמידות לתרופות לאחר משטרי טיפול ממוקדים. מבחינה ביולוגית, פנוטיפ אגרסיבי זה קשור לעיתים קרובות לפעילות מוגברת של קואקטיבטורים של YAP/TAZ (מסלול Hippo), הכוללים תוכניות לנדידה, פלישה והישרדות של תאי גידול.

מסלול Hippo-YAP/TAZ רגיש לאותות מכניים ולמצב שלד התא, אשר בתורו "ניזון" מתוצרי מסלול המבלונט - איזופרנואידים (למשל, GGPP), הנחוצים לפרנילציה של GTPases קטנים (Rho/Rac). כאשר הפרנילציה נפגעת, פעילות האיתות של Rho פוחתת, ו-YAP/TAZ חודרים פחות לגרעין, ומפעילים את המטרות שלהם בצורה חלשה. זה הופך את מסלול המבלונט לנקודת התקפה "עקיפה" אטרקטיבית על גידולים התלויים ב-YAP/TAZ.

סטטינים, מעכבי רדוקטאז של HMG-CoA, נמצאים בשימוש בטוח זה מכבר בקרדיולוגיה, ובמודלים פרה-קליניים הראו את היכולת לדלדול את מאגר ה-GGPP ולהפריע לאותם קשרים ניתנים לפרנילציה, ובכך להשפיע על נדידתם והתפשטותם של תאי סרטן. אך תצפיות קליניות על ההשפעה ה"אנטי-סרטנית" של סטטינים סותרות, כנראה בשל ההטרוגניות הביולוגית של גידולים: אם הרגישות אכן נקבעת על ידי פנוטיפ (EMT) ותלות ב-YAP/TAZ, אזי ניתוחים "ממוצעים" מטשטשים את האות.

מכאן ההיגיון של העבודה הנוכחית: לא לבדוק סטטינים "באופן כללי על NSCLC", אלא להתמקד בתת-הסוג המזנכימלי, שבו YAP/TAZ ממלאים תפקיד מוביל. אם ניתן להראות בגידולים כאלה שסטטין מדכא באופן סלקטיבי את הפעילות הגרעינית של YAP/TAZ ומעכב פולשנות, הדבר יפתח צוהר למיצוב מחדש של סוג תרופות זול ונחקר היטב כאדג'ובנט - עם בחירת סמנים ביולוגיים של חולים (חתימת EMT, מטרות YAP/TAZ) ושילובים רציונליים עם סטנדרטים טיפוליים נוכחיים.

מה עשו המדענים?

• ההשפעה של אטורבסטטין הושוותה במספר שורות תאים של NSCLC עם מאפייני מעבר אפיתל-מזנכימלי (EMT) שונים, החל מ"אפיתל" ל"מזנכימלי".
• נמדדו כדאיות, נדידה, פלישה, כמו גם לוקליזציה של YAP/TAZ (גרעין/ציטופלזמה) וביטוי של גני המטרה שלהם.
• בנוסף, YAP ו-TAZ siRNA "כובו" כדי לבדוק עד כמה קריטיים הקואקטיבטורים עצמם להתרבות.
• ההשפעה נוגדת גרורות נבדקה in vivo בעוברי עוף (מודל CAM) ובמודלים של השתלת קסנו-רפואית בעכברים.

במעגל ה"מזנכימלי", הכל התחבר. אטורבסטטין הפחית באופן אמין את התפשטות התאים, הנדידה והפלישה בתאים דמויי מזנכימליים (וימנטין↑, E-cadherin נעדר מהממברנה), בעוד שקווי האפיתל הגיבו בצורה חלשה. במקביל, בתאים רגישים, YAP/TAZ עזבו את הגרעין, גני המטרה שלהם "יצאו" (לדוגמה, SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), והפחתה כפולה של YAP+TAZ דיכאה את הצמיחה בכל הקווים שנבדקו - כלומר, המסלול חשוב לכולם, אך סטטינים מכבים אותו בצורה יעילה יותר בתת-הסוג המזנכימלי.

בקצרה על המנגנון

• סטטינים מעכבים HMG-CoA רדוקטאז → הסינתזה של GGPP, ה"התקשרות" ל-GTPases קטנים, פוחתת.
• ללא GGPP, איתות Rho, שבדרך כלל מניע YAP/TAZ לגרעין, פועל פחות טוב.
• מסקנה: YAP/TAZ שעברו זרחון נשארים בציטופלזמה ואינם מפעילים גנים של עמידות לצמיחה/תנועה/אפופטוזיס.

ממצאים עיקריים

• סלקטיביות פנוטיפ: NSCLC "מזנכימלי" רגישים יותר משמעותית לאטורבסטטין מאשר NSCLC "אפיתליאלי".
• YAP/TAZ הוא נקודת תורפה: הדיכוי המשולב שלהם על ידי siRNA מעכב את הצמיחה של כל הקווים; אטורבסטטין מפחית באופן ספציפי את המיקום הגרעיני והפעילות של YAP/TAZ בצורה חזקה יותר בתאים מזנכימליים.
• אות אנטי-גרורתי in vivo: במודל CAM, סטטין הפחית את זריעת התאים בריאות עובריות; בקסנוגרפט של עכבר, הייתה מגמה, אך המודל לא היה אידיאלי - המחברים מדגישים את הצורך בבדיקות אורתוטופיות.
• הטרוגניות אפילו בקרב ה"מזנכימליות": אחת הקווים (RERF-LC-MS) הגיבה חלשה יותר - כנראה בשל פחות תלות ב-YAP/TAZ.

למה זה חשוב?

NSCLC עם EMT מובהק הוא תת-סוג אגרסיבי יותר הנוטה לגרורות ועמידות לטיפול. העבודה רומזת על מיקום מחדש של סטטינים כטיפול אדג'ובנטי בקבוצה זו - למשל, לצד מעכבי EGFR, שבהם פעילות YAP קשורה לעמידות לתרופות. יחד עם זאת, לא כל החולים זקוקים לסטטין "לסרטן": בחירת סמנים ביולוגיים היא קריטית - חתימת YAP/TAZ והפנוטיפ של EMT.

כיצד זה עשוי להשפיע על הפרקטיקה

• את מי לחפש: חולים עם NSCLC/YAP-TAZ-high/EMT-high (vimentin↑, E-cadherin↓; פאנלים של טרנסקריפטום מטרה של YAP/TAZ).
• אופן השימוש: בשילוב עם הטיפול העיקרי (מטרות, כימותרפיה, טיפול תרופתי) - כניסיון לדכא פולשנות/נדידה ולשפר את התגובה.
• מה לנטר: ביטוי של מטרות YAP/TAZ ודינמיקה של סמני EMT על רקע הוספת סטטינים.

אבל בואו נשמור על ראש קר

• זוהי ביולוגיה in vivo טרום ומוקדמת: מודלים של תאים, CAM, קסנוגרפטים, ללא אישור אורתוטופי מלא וללא תוצאות קליניות.
• הרגישות תלויה בפנוטיפ; אין לצפות לאפקט אוניברסלי של "כל NSCLC".
• מינון/פרמקוקינטיקה של שימוש בסטטינים אונקולוגיים, אינטראקציות בין תרופתיות וסיכון למיופתיה דורשים תכנון קליני קפדני.

ההקשר בשני משפטים

YAP/TAZ הוא אחד הגורמים המרכזיים להתנהגות ממאירה בגידולים רבים, כולל NSCLC; פעילותו מוגברת במיוחד בתת-סוגים מזנכימליים. הגיוני שכאשר YAP/TAZ הוא הרועש ביותר, עיכוב מסלול המבלונאט מייצר אפקט אנטי-גידולי בולט יותר - וזה בדיוק מה שהמחקר מדגים.

תַקצִיר

לאטורבסטטין יש טיעון מכניסטי משכנע כנגד NSCLC מזנכימלי: באמצעות YAP/TAZ, הוא לא רק מאט את צמיחת התאים אלא גם משבש את תנועתיות התאים ואת פלישתם. כעת הגיע הזמן למודלים אורתוטופיים וניסויים קליניים פרגמטיים עם בחירת סמנים ביולוגיים כדי להבין למי ובאיזה מסגרת אסטרטגיה אדג'ובנטית זו באמת עוזרת.

מקור: אישיקאווה ט. ואחרים. אטורבסטטין מפגין השפעות נוגדות סרטן על ידי עיכוב פעילות YAP/TAZ בסרטן ריאות מסוג תאים שאינם קטנים דמוי מזנכימה. Scientific Reports 15:30167 (פורסם ב-18 באוגוסט 2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2