ננו-גופים נגד סרטן ריאות: מתן כימותרפיה ישירות לגידול

העברת אותות וטיפול ממוקד הציגו פלטפורמה לטיפול ממוקד באדנוקרצינומה של ריאה (LUAD): החוקרים יצרו ננו-גופים A5 כנגד החלבון CD155 (PVR), אשר מתבטא ביתר ב-LUAD וקשור לפרוגנוזה גרועה יותר. A5 לא רק "נדבק" בחוזקה ל-CD155 (Kd ≈ 0.23 nM), אלא גם מעכב נדידת תאי גידול, וכאשר הוא משולב עם ליפוזומים עם דוקסורוביצין, הוא מגביר את הספיגה והציטוטוקסיות כנגד תאים חיוביים ל-CD155 פי 2-3. במודלים של עכברים ובקסנו-שתלים מאורגנואידים של גידולי ריאה, צמד כזה מאט את הצמיחה ופוגע במטרה בצורה מדויקת יותר.

רקע המחקר

אדנוקרצינומה של ריאות (LUAD) היא תת-הסוג הנפוץ ביותר של סרטן ריאות וגורם מוביל למוות הקשור לסרטן. אפילו ב"עידן המטרות והאימונותרפיה", חלק ניכר מהחולים אינם סובלים ממוטציות גורם (driver) עם תרופות זמינות, ואלו שכן מפתחים עמידות במהירות. אימונותרפיה PD-1/PD-L1 שיפרה את התוצאות, אך רק מיעוט מגיב, לעתים קרובות לזמן קצר. לכן, מטרות חדשות המטפלות בו זמנית בפולשנות הגידול ובהתחמקות חיסונית עולות לקדמת הבמה.

CD155 (הידוע גם כ-PVR/Necl-5) היא מולקולת-על ממשפחת האימונוגלובולינים אשר לעיתים קרובות מתבטאת ביתר על ידי תאי גידול LUAD. ל-CD155 יש "תפקיד" כפול. מצד אחד, הוא משמש כמרכז קשר חיסוני: הוא נקשר לקולטנים המעכבים TIGIT ו-CD96 על תאי T ו-NK (מעכבים אותם) ולקוסטימולטור CD226 (מפעיל אותם). עם עודף CD155, האיזון עובר לכיוון הבלם החיסוני, מה שעוזר לגידול להתחמק ממעקב. מצד שני, CD155 מעורב בהידבקות ובנדידה: דרך קשרים מוקדיים (FAK/PXN) ושלד התא, הוא משפר את תנועתיות התאים ואת פלישתם, דבר המקושר קלינית לפרוגנוזה גרועה יותר.

על רקע זה, הרעיון של "התקפה כפולה" הוא הגיוני: להשתמש ב-CD155 הן ככתובת להעברת ציטוסטטיקה והן כמנוף להחלשת נדידה/פלישה. נוגדנים חד שבטיים קלאסיים לא תמיד מתמודדים עם מיקוד: הם גדולים, חודרים גרוע יותר לרקמת גידול צפופה, ויקרים יותר לייצור. ננו-גופים (VHH) - נוגדנים בעלי דומיין יחיד של גמלים - קטנים יותר בגודלם (~15 kDa), יציבים יותר, פשוטים יותר לבנייה, קלים יותר לקישור צולב עם נשאים (ליפוזומים, ננו-חלקיקים) ודיפשופים טוב יותר לתוך הגידול. ניתן "לשתול" אותם על פני השטח של ליפוזום עם דוקסורוביצין או "מטען" אחר, מה שמגדיל את לכידת CD155-high על ידי תאים.

ישנן גם מלכודות שחשוב לקחת בחשבון בתרגום: CD155 נמצא גם ברקמות רגילות (נדרשת טוקסיקולוגיה מדוקדקת והערכה מחוץ למטרה), זמן מחצית החיים הקצר של הננו-גוף דורש הארכת חיים (למשל, קשירת אלבומין/שינוי PEG), ויש לבדוק את השילוב עם אימונותרפיה (אנטי-PD-1/אנטי-TIGIT) לצורך בדיקת תאימות וסינרגיה. אף על פי כן, אם טיפול ב-CD155 מבטיח הצטברות תרופה טובה יותר בגידול ובמקביל פוגע במסלולי נדידה (דרך פקסילין/מגעים מוקדיים), הדבר יספק הזדמנות ממשית לשפר את השליטה ב-LUAD במקומות שבהם תוכניות קונבנציונליות כבר מוצו.

מה הם עשו?

• ננו-גופי ננו A5 (VHH, ~15 kDa) נגד CD155 עם זיקה פיקומולרית לתאי גידול ריאה נבחרו ואופיינו.
• נמצא כי מגע A5-CD155 "שובר" מגעים מוקדיים: רמת הפקסילין (PXN) יורדת, מה שמביא לירידה של >50% בנדידת תאים.
• הרכבנו ליפוזומים A5 עם דוקסורוביצין (A5-LNP-DOX) והשווינו אותם לליפוזומים לא מסומנים ו-A5 חופשי.
• היעילות נבדקה במבחנה (A549/CD155high) ובחי: מודלים אורתוטופיים של סרטן ריאות וקסנו-שתלים מאורגנואידים שמקורם במטופל (LCO).

תוצאות מפתח

• קישור: A5 קשור בחוזקה לתאים חיוביים ל-CD155; הקומפלקס יציב עקב קשרי הידרופוביים ומימן ב-CDRs. (Kd ≈ 0.23 nM).
• אפקט אנטי-מיגרציה: דיכוי מפל ההידבקות המוקדית דרך PXN → הפחתה של >50% במיגרציה.
• מתן תרופות: A5-LNP-DOX מניבה ספיגה תאית וציטוטוקסיות גבוהות פי 2-3 ב-A549 בהשוואה לליפוזומים בקבוצת הביקורת.
• טיפול בבעלי חיים: עיכוב גדילה ניכר בסרטן ריאות אורתוטופי ובשתלי קסנואידים אורגנואידים; אפופטוזיס מוגבר (קספאז-3 פעיל), ירידה בשיעור רקמת הגידול בהיסטולוגיה.

מדוע מטרת CD155 חשובה

CD155 בריאה אינו רק "דוושה חיסונית" (מקיימת אינטראקציה עם CD226/TIGIT/CD96), אלא גם משתתף בהידבקות ובתנועת תאי גידול. בנתונים קליניים, ציר CD155-PXN מתואם עם הישרדות: רמות גבוהות של שני החלבונים קשורות לפרוגנוזה גרועה יותר בחולים עם LUAD. זה הופך את CD155 למטרה כפולה: למתן תרופות ולפגיעה בפולשנות.

• עובדות מבנקי ביולוגיה ו-TMA:
  • CD155 ו-PXN משולבים בביטוי בדגימות;
  • PXN גבוה - הישרדות כוללת קצרה יותר;
  • השילוב של CD155 גבוה + PXN גבוה - ההישרדות הגרועה ביותר.

למה ננו-גופים טובים לאונקולוגיה?

• גודל ~1/10 מ-IgG תקין → חדירה טובה יותר לגידול.
• יציבות תרמית, מסיסות, הרכבה מודולרית עבור נשאים (ליפוזומים/ננו-חלקיקים).
• ייצור במערכות מיקרוביאליות → זול וניתן להרחבה יותר מנוגדנים קלאסיים.
• לננו-גופים כבר יש תקדים קליני (קפלציזומאב), מה שמפשט את נתיב התרגום באונקולוגיה.

פרטי משלוח: כיצד A5 "נושא" דוקסורוביצין

• A5-LNP-DOX נקשר באופן ספציפי ל-CD155 על פני תאי הגידול, ומכוון את הליפוזום לאנדוציטוזה.
• בתרבית A549/CD155high זה גורם לעלייה של פי 2-3 בהצטברות תוך תאית ובמוות תאי.
• בשתלי קסנוגרפט אורתוטופי ריאתי וקסנוגרפטים LCO, התרופה מפחיתה את מסת/נפח הגידול יותר מאשר אנלוגים לא מצומדים, עם עלייה באפופטוזיס (תאי קספאז-3+).

מה המשמעות של זה "בפועל"

• אינדיקציה פוטנציאלית בעתיד: LUAD CD155-גבוה (עם PXN גבוה במקביל - קבוצת הסיכון הגבוהה ביותר).
• אופן השימוש: כ"כימיה" ממוקדת (A5-LNP-DOX) וכסוכן מונע מיגרציה (חסימת ציר CD155-PXN).
• היכן הוא עלול "להיתקע": איזופורמים מסיסים של CD155 יכלו תיאורטית "ליירט" את A5, אך בקווים שנבדקו, וריאנט הממברנה CD155α שלט; β/γ היו מינימליים.

מגבלות ושאלות פתוחות

• זוהי עבודה פרה-קלינית: מודלים של תאים, עכברים, שורות אורגנואידים בודדות (השונות של המטופלים טרם מכוסה).
• יש צורך בבטיחות פרמקולוגית, טוקסיקולוגיה, פרמקוקינטיקה והשוואה לגישות קיימות נגד CD155 (כולל אימונותרפיה).
• בדיקת תאימות עם תרופות חיסוניות (אנטי-TIGIT/PD-1) ומשטרי מינון לסינרגיה טובה יותר.

למה החדשות חשובות?

הצוות מראה ש-CD155 אינו רק "כתובת חיסונית", אלא גם "ידית" נוחה למתן מדויק של ציטוסטטיקה, עם יתרון מכניסטי: שיבוש סימולטני של הנדידה דרך PXN. אם התוצאה תשוכפל בפאנלים אורגנואידים רחבים יותר ובטוקסיקולוגיה של GLP, LUADs בעלי ריכוז גבוה של CD155 עשויים לספק סוג חדש של צמדים מכוונים שהם קומפקטיים, חודרים וחסכוניים לייצור.

מקור: Noh K. et al. מיקוד CD155 באדנוקרצינומה של ריאות: טיפולים מבוססי ננו-גופים של A5 לטיפול מדויק ומתן תרופות משופר. העברת אותות וטיפול ממוקד (פורסם ב-10 ביולי 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.