ויטמין B12 גבוה כסמן למחלה בסיסית: ניתוח נתונים תצפיתיים

בשנים האחרונות, תפסה תאוצה ברפואה רעיון מטריד: "רמות גבוהות של ויטמין B12 בדם מנבאות מוות בטרם עת". סקירה שיטתית ומטה-אנליזה שנערכו לאחרונה בכתב העת Nutrients בדקו השערה זו במערכי נתונים תצפיתיים גדולים והגיעו למסקנה שמרנית יותר: בסך הכל, היפר-ויטמינוזיס של B12 לא הגבירה באופן מהימן את הסיכון לתמותה מכל הסיבות בקרב מבוגרים. היו רמזים לסיכון בתת-קבוצות ספציפיות (חולים עם מחלות כרוניות ואשפוזים), אך העוצמה הסטטיסטית של אותות אלה פחתה תחת בדיקות קפדניות.

רקע המחקר

ויטמין B12 הוא קו-פקטור מסיס במים של מתיונין סינתאז ומוטאז מתילמלוניל-CoA; מחסור בו מוביל לאנמיה מגלובלסטית ונוירופתיה. בשגרה, כמעט תמיד אנו מודדים את רמות ה-B12 הכוללות בסרום, בעוד שהחלק ה"פעיל ביולוגית" הוא הולו-טרנסקובלמין, והמצב התפקודי משתקף בצורה מדויקת יותר על ידי חומצה מתילמלונית (MMA) והומוציסטאין. עם זאת, לוויטמין B12 אין רמת צריכה עליונה נסבלת ורעילות קלאסית קבועה בבירור, ולכן ערכים גבוהים באופן בלתי צפוי בדם מתפרשים לעתים קרובות כסמן לפתולוגיה נלווית, ולא כ"מינון יתר" של הוויטמין הפעיל.

היכן ניתן להשיג "רמות גבוהות של ויטמין B12" מבלי לקחת מנות גדולות:

• מחלת כבד (שחרור מאגרי מזון וסילוק מופחת),
• גידולים מיאלופרוליפרטיביים וכמה גידולים מוצקים (גדילת חלבונים קושרי - טרנסקובלמין I/III),
• אי ספיקת כליות (הצטברות),
• דלקת/זיהום מערכתיים (שינויי פאזה חריפים בחלבוני הובלה),
• בתדירות נמוכה יותר - תוספות מסיביות או ממצאי אנליזציה.

על רקע זה, בשנים האחרונות צצו מחקרים תצפיתיים שבהם רמות גבוהות של ויטמין B12 נקשרו לתמותה כללית גבוהה יותר. אותות אלה מצאו את דרכם במהירות לדיווחים קליניים ולתקשורת, והולידו את התזה ש"יותר מדי של ויטמין B12 מסוכן". אך למחקרים כאלה יש פגיעות: הם עושים עבודה גרועה בהפרדה בין סיבה לתוצאה. רמות גבוהות של ויטמין B12 אצל חולה קשה עשויות להיות תופעה אפי של המחלה (כבד, סרטן, דלקת), הקובעת את הסיכון למוות, ולא "רמה רעילה" בלתי תלויה של הוויטמין.

כאן עלתה בקשת המחקר: נדרש סיכום קפדני של נתונים פרוספקטיביים, ניתוח אוכלוסיות שונות (כלליות, בתי חולים, חולים במחלות כרוניות), התחשבות בהטרוגניות של הספים ל-B12 "גבוה", ובדיקת יציבות הקשר לאחר התאמות סטטיסטיות. הסקירה השיטתית והמטה-אנליזה אליהן מתייחסת הידיעה שלך בודקת בדיוק האם יש ערך פרוגנוסטי עצמאי של היפר-B12 לתמותה כוללת, או שמא מדובר בעיקר בסמן פרוגנוסטי של פתולוגיה בסיסית, הדורש בירור קליני של הגורמים.

מה בדיוק נחקר?

• סוג עבודה: סקירה שיטתית + מטא-אנליזה של מחקרי תצפית אורכיים עם רישום תמותה.
• חיפוש: PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, ProQuest - עד 30 ביוני 2024; פרוטוקול רשום ב-PROSPERO (CRD42022361655).
• גודל: 28 מחקרים, 69,610 משתתפים ו-15,815 מקרי מוות; משך המעקב נע בין 0.9 ל-132 חודשים בקירוב.
• שיטות: גישה תכופה ובייסיאנית, תת-אנליזות לפי סוג מחלה ולפי סביבה (בית חולים/אוכלוסייה כללית), מטא-רגרסיות, סינון של "מחקרים קטנים", מטא-אנליזה רשתית עם דירוג רמות ויטמין B12.

התוצאות מראות כי אין איתות כללי חזק בניתוח המצטבר. במודלי התדירות, נצפתה עלייה "שולית" בסיכון בחולים עם מחלות כרוניות (RR≈1.40) ובחולים מאושפזים (RR≈1.57), אך במטה-רגרסיה, השפעות אלו "התפשטו" סטטיסטית. ניתוח הרשת הבייסיאנית תמך בכיוון הסיכון עבור קבוצות אלו, אך הוגבל על ידי מספר המחקרים המתאימים. המסקנה הכוללת של המחברים היא כי היפרוויטמינוזיס B12 כשלעצמה לא הוכחה כגורם מנבא אמין לתמותה כוללת.

למה יש כל כך הרבה רעש סביב ויטמין B12?

• במספר מחקרים תצפיתיים, נמצא רמות גבוהות של ויטמין B12 בחולים קשים ונקשרו לתוצאות גרועות - ומכאן הפיתוי "להאשים" את הוויטמין עצמו.
• אבל ויטמין B12 הוא חלק מרשת מורכבת של חילוף חומרים; העלייה שלו עשויה לשקף מחלת כבד, מחלת כליות, סרטן, דלקת או מאפייני מעבדה/סיווג - ולא עודף של הצורה הפעילה של הוויטמין.
• תוצאת התמותה הכוללת נשלטת לעיתים קרובות על ידי סיבות שאינן קשורות לוויטמין B12, מה שמטשטש את הסיבתיות.

נתונים מרכזיים וממצאים של המטה-אנליזה

• נכללו: 28 מחקרים / 69,610 משתתפים / 15,815 מקרי מוות.
• אותות סיכון: מחלות כרוניות (RR≈1.40, רווח בר-סמך 95% 1.05-1.85) ומדגם בית חולים (RR≈1.57, רווח בר-סמך 95% 1.19-2.07) - אך ללא יציבות במטה-רגרסיה.
• ניתוח רשת (בייסיאני): התפלגות הסיכון על פני 'שלישים' של ויטמין B12 הייתה שונה בין הקבוצות, אך המסקנות מוגבלות עקב היעדר השוואות ישירות והטרוגניות.
• מסקנה: לא נמצאה עלייה משכנעת בתמותה הכוללת עם רמות גבוהות של ויטמין B12 במבוגרים.

המחברים מדגישים במיוחד מלכודות מתודולוגיות: חוסר עקביות בספים לרמות ויטמין B12 "גבוהות", מדידות בודדות, פלטפורמות ניתוח שונות, הטרוגניות באוכלוסייה ובלבול בין מחקרי סיבתיות לפרוגנוזה. כל זה יכול ליצור "ארטיפקטים" כאשר ויטמין B12 גבוה הוא רק סמן של רקע חמור, ולא גורם סיכון עצמאי.

מה המשמעות של זה לגבי הפרקטיקה כיום?

• אל תיבהלו מרמת ויטמין B12 גבוהה אחת. חזרו על הבדיקה, הבהירו את השיטה והיחידות, העריכו את התמונה הקלינית וההקשר.
• חפשו את הגורם לעלייה משנית. בדקו תפקודי כבד/כליות, סמני דלקת, היסטוריה תרופתית; אם יש צורך - חיפוש אונקולגי.
• אל תבלבלו בין פרוגנוזה לאטיולוגיה. רמות גבוהות של ויטמין B12 עשויות להעיד על מצב רפואי מסוים, ולא על חומר "רעיל" פעיל.

מה צריך לעשות המדע הלאה?

• סטנדרטיזציה של ספי ובדיקות של ויטמין B12 (כולל צורות/נשאים של הוויטמין).
• ערכו מחקרים פרוספקטיביים מבוססי עוצמה ומתוכננים היטב, אשר בודקים את רמות ויטמין B12 כמרכיב במודל פרוגנוסטי ולא כ"גורם סיכון" מופשט.
• השתמש באימות מודל והימנע משילוב של שאלות סיבתיות ושאלות ניבוייות.

תַקצִיר

רמות גבוהות של ויטמין B12 הן סיבה לחקירה, לא משפט מוכן מראש. הקשר עם תמותה כללית באוכלוסייה הכללית נראה חלש ולא יציב; הגיוני יותר שרופאים יפרשו היפרוויטמינוזיס של ויטמין B12 כרמז אבחנתי לחיפוש פתולוגיה רקע, ולא כ"סמן שחור" עצמאי.

מקור: Valdez-Martínez E., Márquez-González H., Ramírez-Aldana R., Bedolla M. הסוגיה השנויה במחלוקת של היפרוויטמינוזיס B12 כגורם פרוגנוסטי לתמותה: לקחים גלובליים מסקירה שיטתית ומטה-אנליזה. Nutrients. 2025;17(13):2184. https://doi.org/10.3390/nu17132184