שתי אמיתות על דופמין: נמוך יותר עם דיכאון, תסמינים גבוהים יותר - פסיכוזה חזקה יותר

מחקר PET עם [^18F]-DOPA באנשים עם פסיכוזה הקשורה להפרעות מצב רוח פורסם ב- JAMA Psychiatry. הוא מצא: (1) בחולים עם דיכאון פסיכוטי, סינתזת דופמין בסטריאטום נמוכה יותר מאשר במאניה/מצבים מעורבים; (2) טרנס-אבחון - ככל שקיבולת הסינתזה של דופמין גבוהה יותר, כך התסמינים הפסיכוטיים החיוביים (הזיות/מחשבות שווא) חזקים יותר. נתונים אלה מיישבים את ה"קלאסי" לגבי תפקיד הדופמין בפסיכוזה עם ההבדלים הקליניים בין דיכאון למאניה.

רֶקַע

• השערת הדופמין בפסיכוזה היא קלאסיקה עם עדכונים. סקירות מודרניות מראות שבפסיכוזות ההפרעה המשמעותית ביותר היא התפקוד הפרה-סינפטי של דופמין בסטריאטום (סינתזה/שחרור מוגברים), דבר התואם את יעילותם של חוסמי D2. "גרסה III" זו של ההשערה מנוסחת בעבודותיהם של או. האוס ועמיתיו.
• מה מודד [^18F]DOPA PET? שיטה זו מכמתת את היכולת לסנתז דופמין (מדד קיקר) בתת-אזורים של הסטריאטום (אסוציאטיבי, לימבי, סנסומוטורי) ומשמשת זה מכבר לחקר פסיכוזה ולניבוי תגובה לטיפול.
• בעבר, סינתזה מוגברת של דופמין נמצאה שוב ושוב אצל אנשים עם אפיזודה ראשונה של פסיכוזה ואצל חלק מהחולים עם פסיכוזה דו קוטבית; חומרת התסמינים החיוביים (הזיות/מחשבות שווא) הייתה בקורלציה עם ערך קיקר, במיוחד בסטריאטום האסוציאטיבי.
• פער: כיצד "חתימת" הדופמין משתנה בפסיכוזות רגשיות - דיכאון עם תסמינים פסיכוטיים לעומת מאניה/מצבים מעורבים - והאם הקשר "יותר דופמין → יותר פסיכוזה" נמשך בין האבחנות, נותר לא ברור.
• מדוע יש צורך במחקר הנוכחי (JAMA Psychiatry, אוגוסט 2025). המחברים השוו את קיסר ב-76 אנשים (38 עם פסיכוזה רגשית: 25 - דיכאון + פסיכוזה; 13 - מאניה/מעורבת; 38 בריאים) ובדקו את הקשר הטרנס-אבחוני עם חומרת התסמינים החיוביים. על פי הודעה לעיתונות של אימפריאל קולג' מ-13 באוגוסט 2025: ללא קשר לנוזולוגיה, סינתזת דופמין גבוהה יותר קשורה לתסמינים חיוביים חמורים יותר, בעוד שבדיכאון פסיכוטי הסינתזה נמוכה בממוצע מאשר במאניה.
• הקשר מעשי: אם סמנים ביולוגיים של הפרעה בדופמין אכן משקפים את חומרת הפסיכוזה בין אבחנות שונות, הדבר מצביע על ריבוד הטיפול (כולל בחירת אסטרטגיות מווסתות דופמין) לפי נוירוביולוגיה ולא לפי תווית קלינית בלבד. גישה זו נדונה כדרך להתאים אישית את הטיפול בפסיכוזה.

מה הם עשו?

• סך של 76 נבדקים הושוו באופן פרוספקטיבי: 38 חולים עם פסיכוזה ותסמיני מצב רוח חמורים (25 - אפיזודה דיכאונית; 13 - מאניה/מעורבת) ו-38 קבוצת ביקורת בריאה. סינתזת דופמין הוערכה בשלושה תת-אזורים סטריאטליים (אסוציאטיבי, לימבי, סנסומוטורי) באמצעות [^18F]-DOPA PET. חומרת התסמינים הפסיכוטיים נמדדה במקביל.

תוצאות עיקריות

• דיכאון + פסיכוזה: קצב סינתזת הדופמין (Kicer) נמוך יותר מאשר בפסיכוזה על רקע מאניה/אפיזודה מעורבת.
• קשר לתסמינים (בין אבחנות): במדגם הפסיכוזה המאוגד, Kicer גבוה יותר ↔ תסמינים חיוביים יותר (מסביר חלק מהשונות בחומרתם). ממצא זה תומך בתפקיד טרנס-אבחוני של דיסרגולציה של דופמין בפסיכוזה.
• ספציפיות אזורית: השפעות מרכזיות נמצאו בסטריאטום האסוציאטיבי, אזור שהיה קשור בעבר לפסיכוזה.

למה זה חשוב?

• מבחינה היסטורית, מחקרי PET הראו סינתזה מוגברת של דופמין בסכיזופרניה ובהפרעה דו-קוטבית, מה שהיווה את הבסיס ל"השערת הדופמין" של פסיכוזה. המאמר החדש מבהיר את התמונה: רמות הדופמין משתנות בהתאם למצב הרגשי, אך הקשר שלהן לחומרת הפסיכוזה נותר קיים בין שיטות טיפול שונות.

מה זה עשוי להעיד על הפרקטיקה

• מטופלים מדוכאים עם תסמינים פסיכוטיים נטו באופן מסורתי פחות לקבל טיפולים המכוונים ישירות לדופמין. התוצאות מצביעות על כך שחלק מקבוצה זו עשויים להפיק תועלת מגישות מווסתות דופמין - במיוחד אם סמנים ביולוגיים מראים סינתזה גבוהה. יש צורך בהתאמה אישית באמצעות סמנים ביולוגיים, לא רק באמצעות תווית אבחנתית.
• לפיתוח תרופות: סטריאטום אסוציאטיבי נותר יעד בעדיפות; סמני PET כמו Kicer עשויים לשמש כריבוד בניסויים.

הקשר וחידוש

• העבודה מפתחת קו מחקר של אותה קבוצה, שהראה כי סינתזה מוגברת של דופמין מתרחשת בפסיכוזה באבחנות שונות (סכיזופרניה, פסיכוזה דו-קוטבית). המחקר הנוכחי מוסיף מימד מצב רוח ומפרק את ההבדלים בין דיכאון למאניה/מצבים מעורבים.

הגבלות

• גודל המדגם בינוני (n=76) והמערך הוא חתך-רוחב: לא ניתן להוכיח סיבתיות.
• [^18F]-DOPA PET מודד סינתזה פרה-סינפטית ולא את כל שרשרת העברת הדופמין; תרגום קליני דורש זהירות.
• יש צורך בשכפולים בקבוצות גדולות יותר ובניסויים המשתמשים בסמני PET כדי להנחות את בחירת הטיפול.

מקור: סמיר ג'אוהר ואחרים, JAMA Psychiatry (מקוון, אוגוסט 2025) - "דופמין ומצב רוח בהפרעות פסיכוטיות: מחקר [^18F]-DOPA PET"; הודעה לעיתונות של אימפריאל קולג' לונדון. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.1811