פעילות גופנית כ"מחדשת": כיצד פעילות גופנית משפיעה על השעון האפיגנטי

מאמר סקירה מבטיח פורסם בכתב העת Aging (אלבני, ניו יורק): פעילות גופנית סדירה ורמות גבוהות של כושר גופני (אירובי וכוח) קשורות להאטה או אפילו להיפוך של מה שנקרא "הגיל האפיגנטי", סמן ביולוגי המחושב באמצעות סימני מתילציה של DNA. יתר על כן, ההשפעה ניכרת בעיקר בדם ובשרירי השלד, ובמחקרי התערבות, אימון למעשה הזיז את השעון האפיגנטי אחורה אצל חלק מהמשתתפים. אבל התגובה היא אישית מאוד ותלויה באיבר - לכן הצעד הבא צריך להיות פרוטוקולים מותאמים אישית וסטנדרטים אחידים למדידה.

רֶקַע

• מהו "שעון אפיגנטי"? אלו הם מודלים מתמטיים המעריכים את הגיל הביולוגי של רקמות והגוף על סמך דפוסי מתילציה של DNA (אתרי CpG). המפורסמים ביותר הם: שעון הורוואת/האנום ה"אוניברסלי", PhenoAge ו-GrimAge ה"תלויי בריאות" (הקשורים חזק יותר לסיכון למחלות ולתמותה), ושעונים ספציפיים לרקמה (לדוגמה, "שרירים"). ההבדל בין גיל "אפיגנטי" לגיל קלנדרי נקרא תאוצה אפיגנטית: פלוס - "מבוגר מהרגיל", מינוס - "צעיר יותר".
• מדוע פעילות גופנית יכולה להשפיע עליהם בכלל. פעילות גופנית משנה דלקת (↓CRP/IL-6), ביוגנזה מיטוכונדריאלית (דרך PGC-1α), עקה חמצונית (↑Nrf2), מטבוליזם (AMPK, אינסולין/IGF-1) ומיוקינים (למשל, איריסין). כל המסלולים הללו מקושרים לאנזימי בקרה אפיגנטיים (DNA מתילטרנספראזות, דאאצטילאזות מסוג SIRT1), כך שפעילות גופנית יכולה "לחווט מחדש" מתילציה בגנים המעורבים בעמידות ללחץ, מטבוליזם ודלקת.
• נתוני תצפית (לפני התערבויות): אנשים פעילים ואנשים עם כושר גופני גבוה יותר (VO₂max, כוח) מראים לעיתים קרובות תאוצה אפיגנטית נמוכה יותר, במיוחד בדם ובשרירי השלד. עם זאת, "התנהגות יושבנית פסיבית" קשורה לתאוצת שעון גם בנוכחות דקות "אימון" - המבנה הכללי של היום חשוב, לא רק האימון.
• אותות התערבות: תוכניות אימוני אירוביים ואימוני התנגדות (בדרך כלל 8-12 שבועות ומעלה) הראו שינוי "צעיר" בשעון האפיגנטי אצל חלק מהמשתתפים, בולט יותר בדם ובשרירים. אנשים עם שעונים "מהירים" בתחילה הגיבו לעתים קרובות בצורה חזקה יותר; ההשפעה השתנתה בהתאם לסוג השעון (למשל, PhenoAge/GrimAge הגיבו בצורה שונה מהורבאת).
• ספציפיות לאיברים - מדוע התוצאות לא תמיד תואמות. השעון מאומן על רקמות ותוצאות שונות; שריר, שומן וכבד יכולים להיות "מתחדשים" בצורה שונה. זו הסיבה שבחלק מהמחקרים הגיל האפיגנטי של הדם משתנה, ובאחרים - פרופיל השרירים, וזו אינה סתירה, אלא השתקפות של הביולוגיה המקומית.
• מינון וסוג הפעילות. רוב הראיות תומכות בפעילות אירובית סדירה בינונית עד נמרצת (הליכה מהירה/ריצה/רכיבה על אופניים, אינטרוולים) בשילוב עם אימוני כוח 2-3 פעמים בשבוע. נפח גדול מדי ללא התאוששות עלול לא לספק תועלת אפיגנטית נוספת (אפקט בצורת U אפשרי).
• הבדלים אינדיבידואליים. גיל, מין, גנטיקה, תרופות, תזונה ואפילו שעת האימון משפיעה על התגובה. ישנם "מגיבים" ו"לא מגיבים"; התאמה אישית לפי צורת הבסיס ותחלואה נלווית חשובה.
• מלכודות מתודולוגיות. הספרות מכילה גן חיות של שעונים, פרוטוקולים ושיטות רישום פעילות (שאלונים לעומת מדי תאוצה), כמו גם אפקטים של קבוצות בין מעבדות והבדלים בעיבוד נתונים מתילומיים. עובדה זו מקשה על השוואות בין מחקרים ותומך בקריאות לתקינה.
• אנו ניגשים לסיבתיות בהדרגה. נראה כי הקשרים יציבים, אך יש לאשר סיבתיות ישירה: תוכניות אקראיות, אקראיות מנדלית ו"שעונים סיבתיים" חדשים (קבוצות של CpGs הקשורות יותר לסיכון למחלות) מסייעים. חשוב לבחון האם CpGs המשפיעים על התוצאות הקליניות משתנים.
• מינימום מעשי שכבר אינו שנוי במחלוקת.
  • צמצמו את זמן הישיבה על ידי הוספת פרצי תנועה קצרים לשגרה היומית שלכם.
  • 150-300 דקות בשבוע של פעילות אירובית (ניתן לבצע במרווחים) + אימוני כוח 2-3 פעמים בשבוע לקבוצות שרירים גדולות.
  • שינה, תזונה עשירה בחלבון ובפוליפנולים, וניהול מתחים הם כולם גורמים "ממתנים" של התגובה האפיגנטית לפעילות גופנית.
• לאן להמשיך עבור חוקרים? ניסויי RCT גדולים עם פרוטוקולים אחידים, מדידות מרובות רקמות, השוואה בין שעונים שונים, ניתוח של "מגיבים" ומיקוד מסלולים (SIRT1/AMPK/PGC-1α). בנוסף - התערבויות משולבות (אימון + תזונה/שינה) ובדיקת תוצאות קליניות ארוכות טווח, לא רק "גיל לפי שעון".

על מה בדיוק העבודה?

המחברים (טוהוקו, וואסדה, בודפשט/פץ') הבחינו בקפידה בין המונחים:

• פעילות גופנית היא כל תנועה הדורשת אנרגיה (הליכה, ניקיון).
• פעילות גופנית היא פעילות מתוכננת ומובנית למען תוצאות (ריצה, אימוני כוח, שחייה).
• כושר גופני הוא התוצאה עבור הגוף (VO₂max, כוח וכו').

הבחנה זו חשובה: סקירות רבות מקבצות הכל יחד, ובמחקרי הזדקנות ההשפעות של שלוש ה"ישויות" הללו שונות.

מה שהנתונים כבר מראים

• מחקרים תצפיתיים מוצאים לעתים קרובות: יותר פעילות בזמן הפנוי ופחות "ישיבה" → הזדקנות אפיגנטית איטית יותר. יחד עם זאת, "עבודה פיזית כבדה" בעבודה יכולה לספק משוב, ולכן חשוב להבחין בין הקשרים.
• התערבויות בפעילות גופנית (8 שבועות או יותר) במחקרים בבני אדם ובבעלי חיים הראו "הצערה" אפיגנטית, בעיקר בדם ובשרירי השלד. חלק מהמשתתפים עם שעונים "מואצים" בתחילה חוו את ההיפוכים הבולטים ביותר.
• כושר גופני כסמן. VO₂max גבוה יותר, סף אוורור גבוה יותר, כוח ומדדים אחרים קשורים לתאוצה אפיגנטית נמוכה יותר; ספורטאי עילית ואנשים עם סיבולת גבוהה לרוב בעלי גיל אפיגנטי נמוך יותר מגיל הדרכון שלהם.
• לא רק שרירים. במודלים של חולדות, לזנים "בעלי כושר גופני גבוה" היו גם פרופילים אפיגנטיים צעירים יותר ברקמת שומן, שריר הלב והכבד, דבר המצביע על כך שהיתרונות של פעילות גופנית הם מערכתיים.

למה זה חשוב?

השעון האפיגנטי הוא אחד הסמנים הביולוגיים הרגישים ביותר של הגיל הביולוגי: הוא מנבא את הסיכון למחלות ותמותה טוב יותר מהלוח. אם אימון יכול להאט/להפוך את השעון הזה, אז זה כבר לא רק עניין של "סיבולת והיקף מותניים", אלא עניין של הארכה פוטנציאלית של תקופת החיים הבריאים.

ניואנסים ומגבלות

• ההטרוגניות עצומה. ההשפעה תלויה באיבר, בסוג האימון, במינון ובנטייה האישית; הנתונים הממוצעים מסתירים את ה"מגיבים" ואת ה"לא מגיבים".
• גן חיות מתודולוגי. מחקרים שונים משתמשים בשעונים שונים (Horvath, GrimAge, PhenoAge, שעוני "שרירים" וכו'), פרוטוקולי אימון שונים ושיטות שונות לרישום פעילות (שאלונים לעומת מדי תאוצה), דבר המונע השוואה ישירה. יש צורך בסטנדרטים אחידים.
• הסיבתיות עדיין טעונה שינוי. הסקירה מציגה את רעיון "שעונים סיבתיים" (DamAge/AdaptAge) - קבוצות של אתרי CpG, ששינויים בהם עשויים להיות סיבתיים לבריאות. בדיקה האם פעילות גופנית "נוגעת" בהם תעזור לעבור מקשרים למנגנון.

מסקנה מעשית כבר היום

• תנועה היא בראש סדר העדיפויות. פעילות גופנית אירובית מתונה ואינטרוולית סדירה + אימוני כוח 2-3 פעמים בשבוע הם המתכון הבסיסי, אשר בו זמנית "מרצה" לשעון האפיגנטי שלך.
• התנהגות יושבנית היא האויב. צמצום תקופות ארוכות של זמן יושבני קשור כשלעצמו להזדקנות אפיגנטית פחות מואצת.
• דיוק חשוב. אם אתם רוצים למדוד את ההשפעה, בחרו מעבדות/פרויקטים המשתמשים באותן שעות ופרוטוקולי הכשרה עקביים - אחרת לא יהיה מה להשוות. (המחברים קוראים במפורש לסטנדרטיזציה של התכנון במחקרים עתידיים.)

מה מציעים המחברים הלאה?

1. סטנדרטיזציה של שיטות: הערכת פעילות/צורה, משטרי אימון ובחירת שעון אפיגנטי.
2. ערכו מחקר על קבוצות שונות (גיל, מין, מוצא אתני), וגם קחו בחשבון תגובות אישיות - של מי השעונים "מתגלגלים אחורה" יותר ומדוע.
3. כדי להבין את המנגנונים: אילו מסלולים תאיים ואתרי CpG משתנים במהלך אימון ובאילו איברים.

מקור: Kawamura T., Higuchi M., Radak Z., Taki Y. פעילות גופנית כגרו-פרוטקטור: על מיקוד הזדקנות אפיגנטית. Aging (Albany NY), 8 ביולי 2025. https://doi.org/10.18632/aging.206278