היפרבילירובינמיה

המצב הקליני הנגרם מעלייה ברמת הבילירובין בדם של פיגמנט המרה מוגדר כהיפרבילירובינמיה, שהיא בדרך כלל סימן למחלה או פתולוגיה בסיסית.

ב-ICD-10, היפרבילירובינמיה אצל מבוגרים מסווגת כ-E80.7 - הפרעה לא מוגדרת במטבוליזם של בילירובין (בסעיף הפרעות מטבוליות); אצל תינוקות - בסעיף מצבים מסוימים המתעוררים בתקופה הפרינטלית (קוד P59.0 - צהבת יילודים). והיפרבילירובינמיה ללא אזכור של צהבת מסווגת כסטייה מהנורמה שזוהתה במהלך בדיקת דם (קוד R17.9).

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

על פי מספר מחקרים קליניים, שכיחות ההיפרבילירובינמיה הנקראת צהבת מוערכת בכ-4-12% מהאוכלוסייה הכללית.

ב-46% מהמקרים היא קשורה להפטיטיס נגיפית; ב-30% מהמקרים - למחלת כבד אלכוהולית; ב-2% מהמקרים - לאנמיה המוליטית וב-2% מהמקרים - לתסמונת גילברט.

רמות מוגברות של בילירובין בדם הנגרמות כתוצאה מהפטיטיס נגיפית נצפות בדרך כלל אצל חולים צעירים, ובצירוזיס וסרטן הכבד - אצל קשישים.

בימים הראשונים לחיים, מתפתחת מידה מסוימת של היפרבילירובינמיה בכ-60-80% מכלל הילודים הבריאים שנולדו במועד, ובשני שלישים מהמקרים - מסיבות פיזיולוגיות.

וכמעט 10% מהתינוקות היונקים חווים צהבת מתמשכת (תסמונת לוסי-דריסקול) במהלך השבועות הראשונים לאחר הלידה.

גורם ל היפרבילירובינמיה

במהלך הפירוק המטבולי הטבעי של תאי דם אדומים "שפג תוקפם" - המוליזה פיזיולוגית - נהרס גם פיגמנט הדם הנושא חמצן , המוגלובין, המורכב מחלבון והם (רכיב שאינו חלבון המכיל ברזל). במהלך פירוק ההם, נוצר תחילה פיגמנט המרה ביליברדין, ולאחר מכן, בעזרת אנזימים ממקרופאגים של המערכת הפגוציטית המונונוגרעינית, נוצר בילירובין בכבד. הוא נכנס למרה, ואיתה למעי; חלק קטן ממנו נכנס לדם, שם תכולתו בדרך כלל אינה עולה על 1-1.2 מ"ג/ד"ל (17 מיקרומול/ליטר).

אבל במחלות ופתולוגיות מסוימות, מדד זה יכול להיות גבוה באופן חריג. כלומר, רמה גבוהה של בילירובין בדם אינה מחלה, אלא סימן לתהליך פתולוגי - הפרה של חילוף החומרים של בילירובין.

הסיבות לה מתחלקות בדרך כלל לבעיות חוץ-כבדיות ותוך-כבדיות. גורמים תוך-כבדיים כוללים:

• דלקת כבד נגיפית (A, B, C, D, E, HSV), אלכוהולית, אוטואימונית, דלקת כבד הנגרמת על ידי סמים;
• כולסטזיס תוך- כבדי - קיפאון מרה;
• מחלת כבד אלכוהולית;
• שינויים דיסטרופיים בכבד ותפקוד לקוי שלו, בפרט, במחלת כבד שומני, כמו גם שחמת הכבד וגידולים;
• סרקואידוזיס ועמילואידוזיס של הכבד.

מומחים מייחסים את הגורמים הבאים לסיבות חוץ-כבדיות להיפר-בילירובינמיה:

• דלקת של צינורות המרה, המובילה להיצרותם;
• כולליתיאסיס - מחלת אבני מרה;
• אבנים בצינור המרה המשותף (כולדוכוס);
• סטאזיס מרה חוץ-כבדי, המתרחש עקב ציסטה של צינור המרה המשותף או הלבלב, וכן עקב תפקוד לקוי של הסוגרים של דרכי המרה;
• דלקת חריפה וכרונית של הלבלב - דלקת לבלב;
• גידולים ממאירים של כיס המרה, צינורות המרה או הלבלב;
• אנמיה המוליטית (הקשורה להרס מוגבר של תאי דם אדומים);
• אנמיה המוליטית הנגרמת על ידי תרופות.

היפרבילירובינמיה במהלך ההריון, ששני שלישים ממנה מתרחשים בשליש השלישי, יכולה להיות תוצאה של נוכחות אבנים בכיס המרה וגם זרימת מרה איטית - כולסטזיס תוך-כבדי של ההריון, והמוליזה מואצת של תאי דם אדומים בתסמונת HELLP - סיבוך של רעלת הריון.

קראו גם:

• גורמים לעלייה ברמות הבילירובין בדם
• גורמים לצהבת

גורמי סיכון

הסיכון להפרעות מטבוליזם של בילירובין עם עלייה ברמתו בזרם הדם המערכתי עולה על ידי:

• תהליכים דלקתיים בכבד של אטיולוגיה טפילית (במקרה של זיהום על ידי פלוק חתול, אכינוקוקוס, פאסיולה, לישמניה, סכיסטוזומים וכו');
• שימוש לרעה באלכוהול;
• גידולים ממאירים של כיס המרה או הכבד, כמו גם לוקמיה;
• אנמיה המוליטית תורשתית, אנמיה המוליטית אוטואימונית ואנמיה חרמשית;
• הפרה של מאזן חומצה-בסיס בגוף - חמצת מטבולית;
• ירידה ברמת האלבומין המסונתז על ידי הכבד בדם - היפואלבומינמיה;
• תגובה לעירוי המוליטית;
• אֶלַח הַדָם;
• תסמונת דחייה בהשתלת כבד.

אצל ילדים, גורמים כאלה עשויים לכלול: דלקת כבד B מולדת; פיברוזיס כבד מולד; תסמונת או מחלת קרולי (הגדלה מולדת של לומן צינורות המרה התוך-כבדיים); מחלות מטבוליות; אריתרופויזה לא יעילה והיפרפלסטיות של מח עצם (לדוגמה, בתסמונת מיאלודיספלסטית).

פתוגנזה

התפתחות היפרבילירובינמיה מבוססת על הפרעה בחילוף החומרים של הבילירובין, והפתוגנזה של מצב קליני זה נגרמת או מחוסר יכולת להפוך כראוי את תוצר פירוק תאי הדם האדומים, או מבעיות בסילוקם מהגוף (עקב חסימה של צינורות המרה או נזק לתאי הכבד), או מהרס מואץ של תאי דם אדומים (המוליזה מוגברת).

סך הבילירובין בדם מיוצג על ידי בילירובין עקיף (חופשי, לא קשור או לא מצומד) וישיר (קשור או מצומד). ובהתאם לרמתו הגבוהה באופן חריג בדם, ישנם סוגים שונים של מצב קליני זה:

• היפרבילירובינמיה עקיפה או היפרבילירובינמיה לא מצומדת (עם תכולת בילירובין חופשית של יותר מ-85%);
• היפרבילירובינמיה ישירה או היפרבילירובינמיה מצומדת.

מהי צימוד בילירובין? בממוצע, אדם מבוגר מייצר 4 מ"ג בילירובין לקילוגרם משקל גוף. בתאי הכבד, תחת פעולת האנזים UDP-גלוקורוניל טרנספראז (uridine diphosphate glucuronosyl transferase או UDPGT), מתרחשת קשירה או צימוד (מלטינית conjugatio - חיבור) של בילירובין חופשי או עקיף, שאינו מסיס בנוזלים פיזיולוגיים אך מסיס בשומן, עם חומצה גלוקורונית (בטא-D-גלוקורונית). תהליך זה ידוע בשם גלוקורונידציה או צימוד גלוקורוני, וזה לא רק הבילירובין שעובר: על ידי שילוב עם חומצה זו (היוצרת גלוקורונידים מסיסים), חומרים מזיקים ממקור אקסוגני ואנדוגני, כמו גם מטבוליטים של תרופות, מסולקים מהגוף.

לפיכך, בילירובין עובר ממצב חופשי לצורה קשורה: הצורה המצומדת של בילירובין - בילירובין ישיר בדם (בילירובין דיגלוקורוניד) מסיס במים ופחות רעיל לגוף. בעזרת חלבון MRP2 (עמידות מרובה לתרופות), הוא מועבר דרך קרומי הפלזמה של הפטוציטים ונכנס לנימים של המרה. מכאן, יחד עם המרה, בילירובין מצומד מופרש למעי הדק, שם חלק קטן ממנו נספג מחדש וחוזר חזרה לכבד, ורובו מסונן על ידי הכליות ומופרש מהגוף עם השתן. חלק מהבילירובין הלא מצומד עם מרה נכנס למעי, שם, תחת פעולת אנזימי המיקרוביוטה של המעי, הוא הופך לסטרקובילין (המופרש עם הצואה) ולאורובילין, המופרש עם השתן.

הפתוגנזה של היפרבילירובינמיה לא מצומדת בתסמונות גילברט וקריגלר-נג'אר קשורה דווקא להפרה של צימוד בילירובין עקב מחסור באנזים UDFGT.

בדלקת כבד, מתעוררות דלקות כבד ממקורות שונים, קיפאון מרה תוך-כבדי וחוץ-כבדי, היצרות צינור המרה המשותף או צינורות המרה, בעיות בהסרת בילירובין מצומד, מה שמוביל להיפר-בילירובינמיה מצומדת (ישירה). בנוסף, בפתולוגיות אלו, מופעל האנזים הליזוזומלי בטא-גלוקורונידאז, מה שמוביל לפירוק גלוקורונידים של בילירובין ועלייה ברמת הבילירובין החופשי בדם.

המנגנון הפתופיזיולוגי של עלייה ברמות הבילירובין בדם בתסמונות דובין-ג'ונסון ורוטור מוסבר גם על ידי ירידה ביכולת הגוף להפריש בילירובין, והיפרבילירובינמיה לסירוגין או כרונית בחולים עם אנומליות אלו היא מצומדת. וכל התסמונות הללו הן היפרבילירובינמיה תורשתית או מולדת.

בכל התסמונות עם חסר גנטי באנזים הכבד UDFGT ומוטציות בגנים של חלבוני הובלה, מתפתחת היפרבילירובינמיה כרונית.

היפרבילירובינמיה לא מצומדת שאינה המוליטית באותן תסמונות מוגדרת כהיפרבילירובינמיה תפקודית או היפרבילירובינמיה שפירה. עלייה ברמת הבילירובין בדם מלווה בעלייה מתונה ברמת הטרנסאמינאזות והפוספטאז הבסיסי עם צהבת כרונית או חולפת ללא שינויים מבניים בכבד ותפקוד לקוי, וכן ללא קיפאון מרה ופירוק מוגבר של אריתרוציטים.

היפרבילירובינמיה המוליטית מתייחסת להיפרבילירובינמיה עקיפה עם יצירת בילירובין מוגברת במהלך פירוק מואץ או מוגבר של אריתרוציטים (כולל עקב סינתזה לא מספקת של אנזימי האנזימים האדומות הנ"ל - G6PD ופירובט קינאז). כמו במקרים של אנמיה המוליטית, הכבד פשוט אינו יכול להתמודד עם צימוד גלוקורוני וטרנספורמציה של כמות גדולה של בילירובין, וזה מוביל לעלייה ברמת הבילירובין הלא מצומד.

תסמינים היפרבילירובינמיה

רמה גבוהה של בילירובין בדם (מעל 2 מ"ג/ד"ל או 34 מיקרומול/ליטר) מתבטאת בצהבת, שסימניה הראשונים הם הצהבה של העור, הריריות ולובן העיניים (עקב הצטברות של בילירובין לא מצומד), וכן שתן כהה, צואה דהויה ועור מגרד. כל הפרטים בפרסום - תסמיני צהבת

היפרבילירובינמיה לא מצומדת מתבטאת כצהבת סופרהפטית (המוליטית), בעוד שהיפרבילירובינמיה מצומדת מאופיינת הן בצהבת כבדית (פרנכימטית) עם תפקוד כבד לקוי והן בצהבת תת-כבדית (מכנית) עם נוכחות שומן בצואה (סטיאטוריאה), כאבי בטן, בחילות, הקאות וירידה במשקל.

דרגות ההיפרבילירובינמיה נקבעות על ידי רמת השיא של הבילירובין הכולל בסרום הדם:

• בשלב הראשון, רמת הבילירובין הכוללת היא בטווח של 12-15 מ"ג/ד"ל;
• בדרגה השנייה - 15-20 מ"ג/ד"ל;
• בדרגה שלישית – 20-30 מ"ג/ד"ל;
• בדרגה רביעית, רמת הבילירובין הכוללת בסרום היא ˃ 30 מ"ג/ד"ל.

עדיף להעריך את התמונה הקלינית של צהבת עם צהבת של לובן העין כאשר רמת הבילירובין בסרום היא >2.5-3 מ"ג/ד"ל.

סיבוכים ותוצאות

חלק מהחולים עם צהבת אינם חווים השלכות ארוכות טווח ומחלימים לחלוטין; אצל אחרים, היפרבילירובינמיה והופעת צהבת עשויות להיות הסימן הראשון למצב מסכן חיים.

סוג הסיבוך וחומרת ההשלכות משתנים בהתאם לסיבה הבסיסית לרמות הבילירובין המוגברות בדם שגרמה לצהבת.

סיבוכים אפשריים אצל מבוגרים כוללים: אנמיה, דלקת כבד כרונית, חוסר איזון אלקטרוליטי, דימום, תפקוד לקוי של הכבד ואי ספיקת כליות.

בין הסיבוכים האפשריים של היפרבילירובינמיה במהלך ההריון, מומחים כוללים לידה מוקדמת; מחסור בוויטמין K עם סיכון לדימום חמור במהלך הלידה עקב ירידה בקרישת הדם; מצוקה עוברית; חדירת מקוניום למי השפיר; בעיות נשימה אצל היילוד.

אצל יילודים, הסיבוך החמור ביותר הוא פגיעה בתפקוד המוח. העובדה היא שבילירובין לא מצומד הוא נוירוטוקסי, וכאשר רמתו בזרם הדם המערכתי עולה באופן משמעותי (˃ 20-25 מ"ג/ד"ל), הוא חודר את מחסום הדם-מוח אל תוך המוח ומתמקם בגרעינים הבסיסיים והתת-קורטיקליים שלו, וגורם נזק למערכת העצבים המרכזית. אצל יילודים, סיבוך זה נקרא צהבת גרעינית, ורוב השורדים חווים שיתוק מוחין, כמו גם פגיעה בשמיעה ובראייה.

אבחון היפרבילירובינמיה

אבחון היפרבילירובינמיה כולל אנמנזה (כולל היסטוריה משפחתית) ובדיקה גופנית, וכן בדיקות מעבדה: בדיקות דם (כלליות, רמות המוגלובין ואלבומין, בילירובין כולל בדם); בדיקות דם לתפקודי כבד (קביעת פעילות אנזימי הכבד העיקריים), פוספטאז אלקליין, UDP-גלוקורוניל טרנספראז (UDP-גלוקורוניל טרנספראז), אנטיגנים של נגיף הפטיטיס, אנטיטריפסין אלפא-1, בדיקות אנטיגלובולין קומבס.

נעשה שימוש באבחון אינסטרומנטלי: צילום רנטגן של הכבד וצינורות המרה, כולציסטוגרפיה, כולציסטוגרפיה באולטרסאונד, כולציסטוגרפיה רדיואיזוטופית של מערכת הכבד והכיס, אולטרסאונד (CT או MRI) של חלל הבטן.

אבחון דיפרנציאלי

אבחנה מבדלת של היפרבילירובינמיה צריכה לכלול הפרעות מולדות ונרכשות של מטבוליזם הבילירובין, הסיבות התוך-כבדיות והחוץ-כבדיות שלו, המוגלובינוריה והמוגלובינופתיות אחרות, צהבת הנגרמת על ידי תרופות ועוד.

למידע נוסף, ראו – אבחון צהבת

יַחַס היפרבילירובינמיה

אצל מבוגרים, היפרבילירובינמיה עצמה אינה דורשת טיפול, והביטוי שלה בצורת צהבת מטופל. והטיפול בצהבת תלוי במידה רבה בסיבה הבסיסית.

עבור דלקת כבד נגיפית, משתמשים בתרופות אנטי-ויראליות ואימונומודולטוריות (פגינטרון, ריבאבירין וכו'), אדמטיונין או הפטרל; עבור חדירת כבד שומני -Hepa-Merz; עבור פלישה טפילית לכבד - תרופות אנטי-תלמינטיות ( מבנדאזול וכו'); עבור שחמת כבד בילארית - Hepalex, Essentiale Forte N, Silymarin וכו'.

במקרה של סטזיס של מרה, כולסטזיס מטופל באמצעות מרשם תרופות כולרטיות.

ניתן להשתמש בפנוברביטל כדי להפחית את רמת הבילירובין העקיף בדם של ילדים (פעמיים ביום במשך שבוע, 1.5-2.0 מ"ג/ק"ג). בנוסף לפעולתה העיקרית (נוגדת פרכוסים, מרגיעה והיפנוטית), תרופה זו יכולה לעורר את מערכת האנזימים המיקרוסומליים של הכבד, לגרום לאנזימי כבד ולהאיץ את הצמידה הגלוקורונית של הבילירובין.

כמו כן, עבור צהבת יילודים שלא תעלה על חמישה ימים (עם מינון יומי כולל של 10 מ"ג/ק"ג), ניתן להשתמש בזיקסורין, חומר הפטופרוטקטיבי המפעיל צימוד גלוקורוני בכבד. בין תופעות הלוואי שלו, נצפית בחילות.

במקרים חמורים, ניתן אימונוגלובולין דרך הווריד, מבוצעת פלסמפרזה ו/או עירוי דם חלופי.

פוטותרפיה להיפרבילירובינמיה היא טיפול פיזיותרפי בצהבת בילודים באמצעות אור כחול באורך גל של 450-470 ננומטר. כאשר העור מוקרן, בילירובין לא מצומד בשכבה התת עורית סופג גלי אור, מה שמוביל לפוטו-חמצון שלו עם היווצרות איזומר מסיס במים, הנכנס לזרם הדם ומופרש במרה ובשתן.

במקרה של אנמיה עקב המוליזה של תאי דם אדומים, ייתכן שיידרש עירוי דם. וייתכן שיידרש טיפול כירורגי להסרת אבנים בצינורות המרה, להרחבתן, להסרת ציסטה של צינור המרה המשותף או הלבלב, כמו גם גידולים החוסמים את זרימת המרה.

דיאטה מומלצת גם לבילירובין גבוה

מְנִיעָה

האם ניתן למנוע היפרבילירובינמיה וצהבת אצל מבוגרים? חיסון יכול לסייע במניעת הפטיטיס A ו-B. כדי למנוע היווצרות אבני מרה בכיס המרה, יש צורך לנרמל את רמת הכולסטרול בדם ולהוריד קילוגרמים עודפים, להימנע ממזונות שומניים ומטוגנים ולהתאמן יותר. אם לא צורכים אלכוהול לרעה, לא יהיה איום של הפטיטיס אלכוהולית או מחלת כבד אלכוהולית.

בנוסף, יש ליטול תרופות לפי מרשם הרופא ורק לפי הוראות הרופא כדי למנוע נזק אפשרי לכבד.

על ידי הקפדה על כללי ההיגיינה, קל יותר להימנע מפלישה טפילית המשפיעה על הכבד.

וכדי למנוע היפרבילירובינמיה וצהבת אצל יילודים עם גורם Rh שלילי, האם עוברת איזואימוניזציה של Rh בזמנים מסוימים עם הכנסת אימונוגלובולין אנטי-רזוס.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה לחולים עם היפרבילירובינמיה וצהבת תלויה בסיבה הבסיסית לעלייה ברמת הבילירובין בדם: אם ניתן לבטל את הסיבה, היא חיובית. אך חומרת המצב, התפתחות הסיבוכים ונוכחותן של מחלות אחרות יכולים למלא תפקיד מכריע בקביעת הפרוגנוזה האישית.

הפרוגנוזה לתסמונת הנקה (תסמונת לוסי-דריסקול) חיובית, שכן צהבת חולפת מעצמה עד גיל 2.5-3 חודשים.

עם צהבת פיזיולוגית בילודים, גם תינוקות מחלימים, אם כי לכ-10% מהתינוקות יש רמות גבוהות של בילירובין באופן עקבי, מה שעלול להוביל לסיבוכים חמורים.