דלקת כבד כרונית הנגרמת על ידי תרופות

תסמינים של דלקת כבד כרונית פעילה עלולים להיגרם על ידי תרופות. תרופות כאלה כוללות אוקסיפניסטין, מתילדופה, איזוניאזיד, קטוקונזול וניטרופורנטואין. נשים מבוגרות מושפעות לרוב. ביטויים קליניים כוללים צהבת והפטומגליה. פעילות טרנסאמינאז בסרום ורמות גלובולין בסרום עולות, ותאי זאבת עשויים להתגלות בדם. ביופסיה של כבד מגלה דלקת כבד כרונית פעילה ואף שחמת. נמק גישור אינו בולט באותה מידה בקבוצה זו.

שיפור קליני וביוכימי מתרחש לאחר הפסקת התרופה. החמרות של דלקת כבד מופיעות לאחר מתן חוזר ונשנה של התרופה. יש לשלול תגובות תרופתיות בכל מטופל עם תסמינים של דלקת כבד כרונית.

הכבד מעורב באופן פעיל במטבוליזם של תרופות, במיוחד אלו הנלקחות דרך הפה. כדי לחדור לדופן המעי, הן חייבות להיות מסיסות בשומן. לאחר מכן, כאשר הן נכנסות לכבד, התרופות הופכות לתוצרים מסיסים במים (פולריים יותר) ומופרשים בשתן או במרה.

בבני אדם, נזק כבד הנגרם כתוצאה מתרופות יכול להידמות כמעט לכל מחלות הכבד הקיימות. בכ-2% מהחולים המאושפזים עקב צהבת, הסיבה היא תרופות. בארצות הברית, 25% מהמקרים של אי ספיקת כבד פולמיננטית (FLF) נגרמים כתוצאה מתרופות. לכן, בעת איסוף אנמנזה מחולים עם מחלות כבד, יש צורך לברר אילו תרופות הם נטלו ב-3 החודשים האחרונים. על הרופא לערוך בדיקה אמיתית לכך.

חשוב לאבחן נזק כבד הנגרם מתרופות מוקדם ככל האפשר. אם התרופה ממשיכה לאחר עלייה בפעילות הטרנסאמינאז או הופעת תסמינים, חומרת הנזק עולה פי כמה. עובדה זו עשויה לשמש עילה להאשמת רופאים ברשלנות.

תגובת הכבד לתרופות תלויה באינטראקציה בין גורמים סביבתיים ותורשתיים.

אותה תרופה עלולה לגרום למספר סוגים של תגובות. תגובות דלקת כבד, כולסטזיס ותגובות רגישות יתר עשויות לחפוף. לדוגמה, הלותן עלול לגרום לנמק של אזור 3 של האצינוס ובמקביל לתמונה דומה לדלקת כבד חריפה. התגובה לנגזרות פרומזין מורכבת מדלקת כבד וכולסטזיס. מתילדופה עלולה לגרום לדלקת כבד חריפה או כרונית, שחמת הכבד, גרנולומטוזיס בכבד או כולסטזיס.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

גורמי סיכון לפגיעה בכבד הנגרמת על ידי תרופות

חילוף חומרים לקוי של תרופות תלוי במידת אי הספיקה ההפטוצלולרית; היא בולטת ביותר בשחמת הכבד. T1 _/2 של התרופה מתואם עם זמן פרותרומבין (PT), רמת אלבומין בסרום, אנצפלופתיה כבדית ומיימת.

גורמי סיכון לפגיעה בכבד הנגרמת על ידי תרופות

פרמקוקינטיקה

סילוק תרופות הניתנות דרך הפה על ידי הכבד נקבע על ידי פעילות האנזימים ההורסים אותן, סילוק הכבד, זרימת הדם בכבד ומידת הקישור של התרופה לחלבוני פלזמה. ההשפעה הפרמקולוגית של תרופה תלויה בתפקיד היחסי של כל אחד מהגורמים הללו.

אם תרופה נספגת באופן פעיל על ידי הכבד (סילוק כבדי גבוה), אומרים שהיא עוברת מטבוליזם במעבר הראשון. ספיגת התרופה מוגבלת על ידי קצב זרימת הדם בכבד, ולכן ניתן להשתמש בסילוק כדי להעריך את זרימת הדם בכבד. דוגמה לתרופה כזו היא ירוק אינדוציאנין. תרופות כאלה בדרך כלל מסיסות היטב בליפידים. אם זרימת הדם בכבד מופחתת, למשל בשחמת הכבד או באי ספיקת לב, ההשפעה המערכתית של תרופות שעוברות מטבוליזם במעבר הראשון מוגברת. תרופות המאטות את זרימת הדם בכבד, כגון פרופרנולול או צימטידין, בעלות השפעה דומה.

תרופות שעוברות מטבוליזם בכבד במהלך המעבר הראשון צריכות להינתן דרך וריד הפורטל. לכן, גליצרול טריניטרט ניתן תת-לשוני, ולידוקאין ניתן דרך הווריד.

סילוק תרופה עם סילוק כבדי נמוך, כגון תאופילין, מושפע בעיקר מפעילות האנזים. תפקידה של זרימת הדם בכבד הוא קטן.

קישור לחלבוני פלזמה מגביל את אספקת התרופה לאנזימי כבד. תהליך זה תלוי ביצירה ופירוק של חלבוני פלזמה.

מטבוליזם של תרופות בכבד

מערכת חילוף החומרים העיקרית של תרופות ממוקמת בחלק המיקרוסומלי של הפטוציטים (ברטיקולום האנדופלזמי החלק). היא כוללת מונואוקסיגנאזות בעלות תפקוד מעורב, ציטוכרום C רדוקטאז וציטוכרום P450. הקו-פקטור הוא NADP מחוזר בציטוזול. תרופות עוברות הידרוקסילציה או חמצון, מה שמגביר את הקיטוב שלהן. תגובה חלופית בשלב 1 היא המרה של אתנול לאצטאלדהיד על ידי דהידרוגנאזות אלכוהול, הנמצאות בעיקר בציטוזול.

מטבוליזם של תרופות בכבד

תרופות המשפיעות על חילוף החומרים של בילירובין

תרופות יכולות להשפיע על כל שלב של חילוף החומרים של הבילירובין. תגובות כאלה הן צפויות, הפיכות וקלות אצל מבוגרים. עם זאת, אצל יילודים, רמות מוגברות של בילירובין לא מצומד במוח יכולות להוביל לאנצפלופתיה של בילירובין (קרניקטרוס). מצב זה מחמיר על ידי תרופות כגון סליצילטים או סולפונמידים, המתחרות עם בילירובין על אתרי קישור לאלבומין.

תרופות המשפיעות על חילוף החומרים של בילירובין

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

אבחון נזק כבד הנגרם על ידי תרופות

נזק כבד הנגרם מתרופות נגרם לרוב על ידי אנטיביוטיקה, תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות (NSAIDs), תרופות קרדיווסקולריות, נוירו-פסיכוטרופיות ותרופות פסיכוטרופיות, כלומר, כמעט כל התרופות המודרניות. יש להניח שכל תרופה עלולה לגרום נזק כבד, ובמידת הצורך, לפנות ליצרנים ולארגונים האחראים על בטיחות התרופות בהן נעשה שימוש.

אבחון נזק כבד הנגרם על ידי תרופות

• רשימת תרופות הפטוטוקסיות
• פחמן טטראכלוריד הפטוטוקסיות
• רעילות כבדית של פרצטמול

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]