"סיכון טרום-התעברות": השמנת יתר אצל האם גורמת לאוטיזם לפני ההריון"

מדענים הראו בעכברים כי השמנת יתר של האם לפני ההתעברות יכולה כשלעצמה "לתכנת מחדש" את המוח המתפתח של הצאצאים ולגרום לתכונות התנהגותיות דמויות אוטיזם אצל זכרים. המפתח התברר כנוירואפיגנטיקה: רשתות שעתוק ומתילציה של DNA בגן Homer1, השולט בפלסטיות הסינפטית, השתנו ברמת קליפת המוח וההיפוקמפוס. העבודה פורסמה ב- Cells (MDPI).

רֶקַע

• הקשר של DOHaD: הרעיון של "מקורות התפתחותיים של מחלות" קובע כי מצבם של ההורים לפני ובמהלך ההריון משפיע על בריאות הילד באמצעות מנגנונים מטבוליים ואפיגנטיים. שינויים במתילציה של DNA, שינויים בהיסטונים ומיקרו-RNA בשליה וברקמות העובר הוכחו כגורמים להשמנת יתר.
• אפידמיולוגיה: בבני אדם, BMI אימהי ≥ 30 לפני ההריון קשור לעלייה בסיכון ל-NPC/AD אצל ילדים; מטא-אנליזות וסקירות גדולות מספקות ראיות לקשר אך מדגישות את תפקידם של גורמים מבלבלים (גנטיקה, גורמים חברתיים) ואת הצורך בתכנון קפדני יותר.
• מדוע התקופה "לפני ההתעברות" חשובה: השמנת יתר של האם משפיעה על הביצית עוד לפני ההפריה - תוארו פגמים במיוזה, במיטוכונדריה ובמתילציה של הדנ"א; חלק מהשינויים אינם מתהפכים גם לאחר חזרה לתזונה רגילה. זה יוצר חלון פגיעות דווקא לפני ההריון.
• כיצד להפריד בין השפעות טרום-התעברות לבין השפעות הריוניות: עבור בדיקה "נקייה", נעשה שימוש ב-IVF + העברת עוברים/אומנה צולבת במודלים של בעלי חיים - זה מה שנעשה במחקר Cells הנוכחי, המראה שחשיפה ל-HFD רק לפני ההתעברות אצל תורמת ביציות כבר מספיקה לפנוטיפ בצאצא.
• הציר הנוירו-אפיגנטי של HOMER1: HOMER1/Homer1a הם מווסתים תלויי-פעילות של פלסטיות סינפטית; Homer1a מעורב בתהליך ניהול הסינפסות המעוררות, עם השלכות על למידה/זיכרון ורגישות הרשת. לכן, השינויים באיזופורם/מתילציה ב-Homer1 שנמצאו בעבודה זו נראים סבירים מבחינה ביולוגית.
• הבדלי מין: בבני אדם ובבעלי חיים, פנוטיפים הקשורים לאוטיזם מתבטאים לעתים קרובות יותר אצל גברים; נתוני CDC עדכניים מאשרים שכיחות גבוהה יותר של ASD אצל בנים (יחס גברים/נשים ≈3.4:1 בשנת 2022), דבר התואם את הפגיעות הגברית במודלים.
• ההשלכה המעשית של בריאות הציבור היא שההתמקדות בבריאות טרום-ההתעברות (משקל, עמידות לאינסולין, תזונה, דלקות) מוצדקת לא רק בשל סיכונים מיילדותיים אלא גם בשל סיכונים נוירו-התפתחותיים; עם זאת, מומחים ממליצים לשקול שינויים בתזונה/אורח חיים מוקדם ולהימנע מהתערבויות קיצוניות בסמוך להתעברות.
• מגבלות מערך הנתונים: סיבתיות לא הוכחה בבני אדם; השפעות מבלבלות גדולות. מודלים בבעלי חיים מספקים רמזים מכניסטיים (אפיגנטיקה של ביציות → מוח → התנהגות) אך דורשים תרגום מדוקדק לקליניקה. המאמר הנוכחי ב-Cells מוסיף חלק לפאזל: חשיפה אימהית טרום-ההתעברות יכולה להשאיר חותם נוירו-אפיגנטי ארוך טווח על הצאצאים.

מה הם עשו?

כדי להפריד בין ההשפעות לפני ההתעברות לבין ההשפעות במהלך ההריון, הצוות השתמש ב-IVF + החזרת עוברים ואומנה צולבת. אמהות תורמות ו/או פונדקאיות קיבלו תזונה עתירת שומן (HFD, 45% קלוריות שומן) במשך 8-10 שבועות, ויצרו שלוש קבוצות:

1. שליטה - תורמות ופונדקאות בתזונה רגילה;
2. GAM-HFD - השמנת יתר רק אצל תורמות ביציות (לפני ההתעברות), פונדקאיות תקינות;
3. SUR-HFD - תורמות תקינות, השמנת יתר אצל פונדקאיות (רק במהלך ההריון).

הצאצאים עברו סדרה של בדיקות: קוליות אולטרסאונד (PND 8/10/12), מבחן העדפה חברתית תלת-תאי (ND 25), טיפוח עצמי (ND 30) ומבוך פלוס (ND 40). קליפת המוח (RNA-seq) וההיפוקמפוס (WGBS - ריצוף ביסולפיטים של הגנום השלם) נלקחו לניתוח מולקולרי.

תוצאות עיקריות

• התנהגות: תכונות דמויות אוטיזם (קשר/תקשורת, חברתיות, סטריאוטיפים) נצפו אצל גברים מקבוצת GAM-HFD - כלומר, כאשר השמנת יתר קיימת רק לפני ההתעברות (אצל תורמות ביציות). לא נמצאו שינויים משמעותיים בהשמנת יתר במהלך ההריון בלבד (SUR-HFD). החרדה לא השתנתה. גודל קבוצות ההתנהגות: n=7.
• טרנסקריפטום: בקליפת המוח, "אשכולות אוטיזם" של גנים התכנסו סביב Homer1; באחים "לא מושפעים" מאותו קו GAM-HFD, הופעלו מודולים אחרים, כנראה מפצים (לחץ/אפופטוזיס/מטבוליזם).
• אפיגנטיקה: לא נצפו שינויים גלובליים במתילציה בהיפוקמפוס, אך תמונה בולטת נחשפה בפרומוטר האלטרנטיבי Homer1: בעכברים "מסווגים ב-ASD" הוא עבר דה-מתילציה, בעכברי הביקורת הוא עבר היפר-מתילציה, ובעכברי NESTED "עמידים" הוא היה בינוני. דבר זה קשור לביטוי מוגבר של האיזופורם הקצר, המושרה על ידי פעילות, של Homer1a, אשר משנה את הארכיטקטורה הפוסט-סינפטית.

למה זה חשוב?

• העבודה מצביעה על חלון זמן קריטי לפני ההריון, שבו מצב מטבולי של האם יכול לקבוע מסלולים נוירו-התפתחותיים ארוכי טווח אצל הצאצאים באמצעות תכנות מחדש אפיגנטי של גנים עצביים. עובדה זו מוסיפה לאותות אפידמיולוגיים המקשרים בין השמנת יתר אימהית לסיכון לאוטיזם.
• זיהוי של ציר Homer1/Homer1a ספציפי מספק נקודת ייחוס לסמנים ביולוגיים ולהתערבויות עתידיות המכוונות לוויסות ספציפי לאיזופורם ולפלסטיות סינפטית.

מה שזה לא מוכיח (הערות חשובות)

• זהו מודל עכברים במספר מוגבל; ניתוחים מולקולריים בוצעו על תת-קבוצה קטנה (n=3 לכל קבוצת ריצוף), ללא רזולוציה של סוג תא. יש צורך באימות בזנים/גילאים אחרים ובסדרות אורכיות.
• הפריה חוץ גופית/ביוץ-על כשלעצמם יכולים להשפיע על אפיגנטיקה, למרות שכל הקבוצות כאן עברו את אותם הליכים. סיבתיות ברמת המתילציה → התנהגות דורשת אימות פונקציונלי (מניפולציה של פרומוטר/איזופורם).
• לא ניתן ליישם את הממצאים ישירות על בני אדם: טופולוגיה אפיגנטית וספי פגיעות שונים בין מינים.

הערות מעשיות ומה הלאה

• ההיגיון הרפואי הוא במניעה טרום-התעברות: שליטה במשקל, עמידות לאינסולין, תזונה ודלקות לפני תכנון הריון עשויה להיות לא פחות חשובה מטיפול במהלך ההיריון. (זוהי מסקנה המבוססת על ההיגיון של התוצאות; עבודה זו עדיין לא קובעת המלצות קליניות לאנשים.)
• צעדים מדעיים: (1) אימות של חתימות Homer1a במודלים/רקמות עצמאיים וברמת סוגי תאים בודדים; (2) בדיקות סיבתיות (עריכת מתילציה של פרומוטר חלופי, אופטוגנטיקה/כימוגנטיקה של איזופורמים); (3) חיפוש אחר פרוקסי אפיגנטיים בדם לצורך סינון מוקדם.

מקור: Allan NP ואחרים. השמנת יתר של האם לפני ההתעברות מעניקה התנהגויות דמויות הפרעת ספקטרום אוטיזם אצל צאצאי עכברים באמצעות הפרעה נוירואפיגנטית. Cells 14(15):1201, 2025. גישה פתוחה. https://doi.org/10.3390/cells14151201