סטטינים לסרטן המעי הגס: כיצד תרופות "כולסטרול" מדכאות את מסלול Wnt/β-Catenin ומקטינות גידולים

החוקרים הראו כי סטטינים קונבנציונליים (בעיקר סימבסטטין) מדכאים את מסלול הגידול האונקוגני המרכזי Wnt/β-catenin במודלים של סרטן המעי הגס, משנים את מאזן חלבוני SATB1/SATB2 לכיוון פנוטיפ פחות אגרסיבי, ומפחיתים את מסת הגידול בעכברים ללא תופעות לוואי מורגשות. העבודה פורסמה ב- Oncotarget.

רֶקַע

• מדוע המטרה היא מסלול Wnt/β-catenin. הרוב המכריע של תאי סרטן קרום הרחם (CRC) מאופיינים בהפעלת איתות Wnt; ביותר מ-80% מהמקרים, ישנן מוטציות ב-APC, ופחות קרובות, ב-CTNNB1 ובאחרים. זהו Wnt שמעורר אדנומטוזיס ותומך בגדילה ממאירה, אך חסימתו הישירה גורמת לעיתים קרובות לרעילות.
• הבעיה עם מעכבי Wnt ישירים: תרופות מסוג מעכבי PORCN (למשל, WNT974/LGK974) הוכחו במחקרים קליניים פרה-קליניים ומוקדמים כגורמות לאובדן עצם, אחד מצווארי הבקבוק בטיפול ארוך טווח. עובדה זו דוחפת דרכים עדינות ו"עקיפות" יותר להשתיק את Wnt.
• למה סטטינים - ההיגיון של שינוי מיקום. סטטינים חוסמים את מסלול המבלונט (HMG-CoA reductase) ובכך מפחיתים את הסינתזה של איזופרנואידים הדרושים לפרנילציה של Ras/Rho ומספר מפלים אונקוגניים; נתונים רבים הצטברו על ההשפעות ה"אנטי-קוגניות" של סטטינים בתאים ובבעלי חיים. אך מטא-אנליזות קליניות על הסיכון הכולל לסרטן נותנות תוצאות מעורפלות - נדרשה עבודה מכניסטית נוספת.
• קישור לגופי כרומטין "מיוחדים". ב-CRC, חלבוני SATB1 ו-SATB2 מתנהגים בדרכים הפוכות: SATB1 קשור לפלישה ולפרוגנוזה גרועה יותר, בעוד ש-SATB2 קשור למהלך חיובי יותר ומשמש כסמן אבחוני/פרוגנוסטי. במקביל, SATB1 מצטלב פונקציונלית עם β-catenin, ויוצר לולאת שעתוק "הזנה". זה הופך את ציר Wnt ↔ SATB1/SATB2 לאטרקטיבי להתערבות.
• מה בדיוק מוסיף המאמר הנוכחי? המחברים הראו בתאים, ספרואידים תלת-ממדיים ועכברים שסטטינים מפחיתים את רמות החלבונים המרכזיים במסלול Wnt (כולל β-catenin), תוך דיכוי SATB1 והעברת הפנוטיפ לאחד פחות אגרסיבי; ההשפעה הפיכה על ידי הוספת מבלונט, דבר המצביע על תפקיד סיבתי למסלול המבלונט. מנגנון "עקיף" זה נגד Wnt הוא בדיוק מה שנדרש, בהתחשב במגבלות של מעכבי Wnt ישירים.

מה הם עשו?

צוות מהודו ערך ניתוח "רב-אומי" של פעולת סטטינים במודל סרטן המעי הגס (CRC): ליפידומיקס + טרנסקריפטומיקה + פרוטאומיקה על שורות תאים (HCT15, HCT116, HT29), ספרואידים תלת-ממדיים וניסויים in vivo על עכברים. העניין העיקרי הוא ההשפעה על מסלול Wnt/β-catenin ועל ווסתים הכרומטין הקשורים SATB1/SATB2. עבור בדיקות תאיות, סימבסטטין שימש בעיקר (בדרך כלל 10 מיקרומולר), בניסויים בבעלי חיים - סימבסטטין ורוזובסטטין.

תוצאות מפתח

• איתות Wnt מושתק ברמת החלבון. RNA-seq כמעט ואינו מראה שינויים משמעותיים בגנים המרכזיים של Wnt, אך פרוטאומיקה מראה ירידה ברמות β-catenin, YAP, AXIN2, TCF4 ושחקנים אחרים, בעוד שחלבוני ניקיון (אקטין, GAPDH) נותרו ללא שינוי. ממצא זה מצביע על דיכוי פוסט-טרנסקריפטי של המסלול.
• SATB1 יורד, SATB2 עולה/ללא שינוי משמעותי. אימונובלוטים מראים ירידה ב-SATB1 האונקוגני ומגמה של עלייה ב-SATB2, דבר התואם "מעבר" ממצב מזנכימלי למצב אפיתליאלי יותר (EMT → MET) בספירואידים תלת-ממדיים.
• ההשפעה היא באמת "דמוית סטטינים". הוספת מבלונאט (עוקפת את חסימת רדוקטאז HMG-CoA) משקמת את רמות β-catenin ו-SATB1 - אינדיקציה ברורה לכך שהפעולה העיקרית היא דרך מסלול המבלונאט.
• במודלים חיים, הגידולים מצטמצמים. בעכברי NOD-SCID עם הזרקת תאי CRC תת עורית, טיפול בסימבסטטין או רוזובסטטין הביא להפחתה משמעותית בנטל הגידול; במקביל, SATB1 הופחת בגידולים. המחברים מציינים את היעדר תופעות לוואי משמעותיות.

למה זה חשוב?

מסלול Wnt/β-catenin הוא ה"הצתה" לאדנומות ולהתקדמות סרטן המעי הגס והסרטן הכדוריות, אך מעכבים ישירים של ליבת המסלול הם רעילים/קשים ליישום. סטטינים, תרופות מוכרות וזולות שכבר קיימות, מועמדים למיקום מחדש כאן: הם פוגעים בעקיפין ב-Wnt, מפחיתים את SATB1 (הקשורה לפרוגנוזה גרועה) ויחד יוצרים פנוטיפ אנטי-גידולי. זה עולה בקנה אחד עם התזות של ההודעה לעיתונות של כתב העת לגבי הפוטנציאל של סטטינים כתוספת לטיפול קיים, ובאופן פוטנציאלי, לאסטרטגיות מניעה ראשוניות/משניות בקבוצות סיכון.

פרטים חשובים והסתייגויות

• זה עדיין טרום-קליני. אנחנו מדברים על מודלים של תאים ועכברים; מוקדם מדי ליישם את הממצאים על חולים. יש צורך בניסויים קליניים אקראיים עם תוצאות חלופיות ותוצאות "קשות".
• מינון ופרמקולוגיה. המאמר דן בכך שההשוואה in vitro של 10 מיקרומולר ו- in vivo 40 מ"ג/ק"ג (עבור סימבסטטין) אינה ניתנת להעברה ישירה: מטבוליזם בכבד, פיזור וקשירת חלבונים מפחיתים את הריכוז הזמין. חשוב לקחת זאת בחשבון לפני תרגום קליני.
• לא כל הסטטינים זהים? השפעות מוצגות עבור סימבסטטין ורוזובסטטין; הבדלים בתוך הקבוצה ייתכנו (ליפופיליות, חדירת רקמות). זוהי משימה נפרדת למחקר עתידי.

מה הלאה?

המחברים מציעים לבחון שילובים של סטטינים עם טיפול כימותרפי/ממוקד עבור סרטן המעי הגס והקרניז (CRC), לאמת את SATB1/SATB2 כסמני תגובה, ולבדוק האם האפקט "אנטי-Wnt" נשמר בחולים עם פרופילים מוטציונליים שונים (APC, CTNNB1 וכו'). אם האותות יאושרו, לאונקולוגים יהיה כלי נגיש לשיפור משטרי הטיפול הסטנדרטיים.

מקור: Tripathi S. et al. סטטינים מציגים פוטנציאל אנטי-גידולי על ידי ויסות איתות Wnt/β-catenin בסרטן המעי הגס. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755