שבועיים של תזונה מבוססת צמחים: כיצד משתנים תסמיני מיקרו-RNA ותסמיני דלקת מפרקים שגרונית

צלחת צמחונית אינה רק עניין של סיבים וויטמינים. בניסוי קליני פיילוט שנערך על ידי מדענים מקסיקנים, רק 14 ימים של תזונה צמחונית מותאמת אישית בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית (RA) נקשרו לירידה בפעילות המחלה ולשינויים ברמת המיקרו-RNA במחזור הדם המעורבים בדלקת. המחקר פורסם בכתב העת Nutrients.

רקע המחקר

דלקת מפרקים שגרונית (RA) היא דלקת אוטואימונית כרונית שבה מערכת החיסון תוקפת את הממברנה הסינוביאלית של המפרקים ומפעילה רצף ציטוקינים (TNF, IL-6, IL-1β), הפעלת NF-κB/STAT והפעלה פתולוגית של תאי B ו-T. תרופות אנטי-ראומטיות משנות מחלה (cs/bio/tsDMARDs) מפחיתות את פעילות המחלה ומאטות את הרס המפרקים, אך חלק מהחולים ממשיכים לסבול מתסמינים, תופעות לוואי וזקוקים לאסטרטגיות תומכות שאינן תרופתיות. מכאן העניין המתמשך בתזונה כ"טיפול משותף" שיכול לדכא בעדינות דלקת מערכתית ולשפר את המצב המטבולי.

בשנים האחרונות הצטברו ראיות לכך שדפוסי תזונה המדגישים מזונות מן הצומח - ירקות, פירות, דגנים מלאים, קטניות, אגוזים, שמן זית - וצריכת שומן רווי/מזונות מעובדים במיוחד קשורים לרמות נמוכות יותר של סמני דלקת ולשיפור סובייקטיבי ברווחה בחולי דלקת מפרקים שגרונית. מנגנונים אפשריים כוללים: צריכה מוגברת של נוגדי חמצון ופוליפנולים; שינוי בפרופיל חומצות השומן לכיוון חומצות שומן חד ורב בלתי רוויות; סיבים תזונתיים המגבירים את ייצור חומצות שומן קצרות שרשרת (בוטיראט, פרופיונט) ושומרים על סבילות על ידי חסינות מעיים דרך המיקרוביוטה. עם זאת, מסקנות סיבתיות מוגבלות: מחקרים מבוקרים הם מעטים, משך ההתערבויות לרוב קצר, וה"גשרים" המולקולריים בין תזונה לתגובה חיסונית אינם מאופיינים באופן מלא.

על רקע זה, יש עניין גובר במיקרו-RNA (miRNAs), RNA קטן שאינו מקודד, אשר מכוון את הביטוי של גנים מרובים בו זמנית. מספר miRNAs "דלקתיים" (למשל miR-155, miR-146a, משפחת miR-125, miR-26a) מעורבים בהתמיינות תאי T, הפעלת מקרופאגים ותגובות תאי B, ונמצאו שוב ושוב כבעלי רמות גבוהות יותר בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, דבר המקושר לפעילות המחלה. דבר זה הופך את miRNAs לסמנים ביולוגיים אטרקטיביים לשינויים מהירים ולמתווכים פוטנציאליים של השפעות תזונתיות: אם התזונה משנה את רמות ה-miRNAs "החשובים", הדבר יכול לבוא לידי ביטוי במהירות בתוצאות הקליניות.

לכן, צעד מדעי הגיוני הוא לבחון האם תזונה צמחונית קצרה אך בקפדנות, בשילוב עם טיפול תרופתי יציב, יכולה לגרום לשינויים מקבילים ב: (1) אינדיקטורים קליניים של פעילות המחלה (DAS28-CRP, רגישות/נפיחות במפרקים) ו-(2) miRNA במחזור הדם שנבחרו מראש בשל תפקידם במסלולים דלקתיים (NF-κB, PI3K-AKT, אינטראקציות ציטוקינים-קולטן). תכנון כזה סוגר שני פערים בבת אחת - הוא בוחן את היתכנותה של השפעה תזונתית מהירה ומספק רמזים מולקולריים לגבי המנגנונים המקשרים בין "מה שבצלחת" לוויסות חיסוני בדלקת מפרקים שגרונית.

מה עשו החוקרים

• גייסנו 23 חולים עם דלקת מפרקים שגרונית (פעילות קלה-בינונית, טיפול תרופתי יציב במשך 3 חודשים ומעלה; ללא תרופות ביולוגיות) ו-12 קבוצת ביקורת בריאה להשוואה של רמות miRNA בתחילת המחקר.
• המחקר הקפיד על תזונה איזוקלורית מבוססת צמחים במשך 14 ימים: כ-57% פחמימות, 28% שומן, 17% חלבון; 80% חלבון ממקורות צמחיים (קטניות, דגנים, זרעים, ירקות). מוצרים מן החי הוגבלו ל-20% חלבון (ביצים, דגים, גבינות לבנות); מזונות מעובדים במיוחד, סוכר ושומנים רוויים לא נכללו. ההיענות לתזונה נוטרה באמצעות יומנים וסקרים במשך 24 שעות.
• לפני ואחרי ההתערבות, נמדדו DAS28-CRP, פרמטרים קליניים וביוכימיים, וביטוי של חמישה מיקרו-RNA מועמדים (miR-26a-5p, miR-125a-5p, miR-125b-5p, miR-146a-5p, miR-155-5p) באמצעות RT-qPCR. קבוצת המיקרו-RNA נבחרה מראש באמצעות ביואינפורמטיקה (microarray GSE124373 + ספרות) ולאחר מכן בוצע ניתוח מסלול הפעולה.

השורה התחתונה היא שישנן שתי חדשות עיקריות. ראשית, התמונה הקלינית וחלק מהביוכימיה השתפרו לאחר שבועיים בלבד. שנית, רמותיהם של שלושה מתוך חמשת המיקרו-רנ"א שנחקרו, המעורבים בשרירי דלקת מרכזיים בדלקת מפרקים שגרונית, ירדו בו זמנית - מנגנון פוטנציאלי ל"אופן שבו תזונה מתקשרת לחסינות".

אילו תוצאות הושגו תוך 14 ימים

• פעילות המחלה: מדד DAS28-CRP ירד מחציון של 4.04 ל-3.49 (p < 0.0001); מספר המפרקים הכואבים ירד מ-7 ל-3 (p < 0.0001), ומפרקים מודלקים ירד מ-5 ל-3 (p = 0.005).
• דלקת וחילוף חומרים: ירידה ב-CRP (5.61 → 4.78 מ"ג/ליטר; p = 0.020), כולסטרול כללי 180 → 155 מ"ג/ד"ל (p = 0.004), גלוקוז 92 → 87 מ"ג/ד"ל (p = 0.022). טריגליצרידים ו-HDL לא השתנו באופן משמעותי; ESR - ללא מובהקות סטטיסטית.
• אנתרופומטריה: ירידה קלה במשקל (65.5 → 64.7 ק"ג; p = 0.014) וב-BMI (29.5 → 29.2 ק"ג/מ"ר; p = 0.001); שיעור השומן וההיקף - ללא שינויים משמעותיים.
• מיקרו-רנ"א: miR-26a-5p, miR-125a-5p ו-miR-155-5p ירדו משמעותית; לא נצפו שינויים משמעותיים עבור miR-125b-5p ו-miR-146a-5p. על פי ביואינפורמטיקה, המטרות של מיקרו-רנ"א אלה נמצאות באינטראקציות PI3K-AKT, NF-κB וציטוקין-קולטן.

מאחורי הקלעים יש קצת ביואינפורמטיקה נחמדה. הצוות סינן תחילה את נתוני המיקרו-אראי, לאחר מכן ערך רשימה של מיקרו-רנ"א הקשורים לדלקת מפרקים שגרונית וצמצם אותה למועמדים מרכזיים. המסלולים המתקבלים מצביעים לא על מנגנון "קסם" אחד, אלא על צמתים רגולטוריים דלקתיים שתזונה יכולה תיאורטית "להגיע" אליהם באמצעות מיקרו-רנ"א.

למה זה חשוב?

• דלקת מפרקים שגרונית מטופלת באמצעות תרופות, אך דיאטה יכולה להיות מלווה: הפחתת פעילות גופנית ו-CRP תוך שבועיים היא איתות מהיר ומוחשי קלינית.
• השינוי ב-miRNA ב-RA הוא חתימה מולקולרית של ההשפעות האנטי-דלקתיות הפוטנציאליות של התזונה, דבר התואם את העובדה שרמות ה-miRNA הללו גבוהות בחולים וקשורות לחומרת המחלה.
• עם זאת, זהו מחקר פיילוט: מדגם קטן, ללא קבוצת ביקורת, משך זמן קצר, דומיננטיות נשית - כך שמוקדם מדי לבצע הכללות ארוכות טווח. יש צורך בניסויים אקראיים וארוכים יותר.

השאלה "מה בדיוק עבד" נותרה פתוחה: הדיאטה ה"צמחונית" עצמה, דחיית סוכר ושומנים רוויים, שיפור פרופיל השומן והפחמימות - או שילוב של אלה. המחברים מזכירים בקפידה: הכללת מוצרים צמחיים אינה מבטלת תרופות, אלא משלימה אותן - במיוחד כשמדובר במשטר בטוח ואיזוקלורי תחת פיקוחו של רופא.

מה ניתן לבדוק עוד?

• ניסויי RCT עם קבוצת ביקורת ומעקב ארוך יותר כדי להבין האם miRNA ושינויים קליניים נמשכים.
• ריבוד: מי מגיב טוב יותר - לפי מין, פעילות ראשונית, פרופיל מטבולי, מיקרוביוטה.
• מנגנונים: לאמת באופן ניסיוני מטרות של miRNA ברמה התאית ולקשר אותן להפחתה של DAS28-CRP בחולים ספציפיים.

מַסְקָנָה

שבועיים של תזונה צמחית איזוקלורית מכוונת בחולי דלקת מפרקים שגרונית נקשרו להפחתת תסמינים וסמני דלקת ולרמות נמוכות יותר של מיקרו-RNA "דלקתיים" - טיעון זהיר אך מבטיח לשקול תזונה כחלק מניהול מקיף של המחלה.

מקור: Peña-Peña M., Bermúdez-Benítez E., Sánchez-Gloria JL, et al. התערבות תזונתית מבוססת צמחים בת 14 יום מווסתת את רמות המיקרו-RNA הקשורים לדלקת מפרקים שגרונית בפלזמה: מחקר פיילוט מוכוון ביואינפורמטיקה. Nutrients. 2025;17(13):2222. doi:10.3390/nu17132222.