RSPO2: "מנוע" חדש לסרטן הערמונית גרורתי

מחקר חדש הראה כי שינויים בגן RSPO2 מתרחשים בחלק משמעותי מהחולים בסרטן הערמונית גרורתי וקשורים למהלך אגרסיבי יותר של המחלה. RSPO2 משפר תוכניות מעבר אפיתליאלי-מזנכימלי (EMT), קשור לתת-סוגים "בלתי תלויים באנדרוגן", ויכול לדחוף את הגידול להתנגד לטיפול הורמונלי. המחקר פורסם בכתב העת Oncotarget.

רֶקַע

• למה שוב איתות Wnt? מסלול Wnt/β-catenin הוא אחד המניעים המרכזיים של פלסטיות הגידול, נדידה ועמידות לתרופות. חלבונים ממשפחת R-spondin (RSPO1-4) משפרים את אות ה-Wnt דרך קולטני LGR4/5/6 על ידי דיכוי ליגאזות E3 RNF43/ZNRF3 ובכך "משמרים" את קולטני Wnt על הממברנה; RSPO תואר כבעל מנגנוני הגברה של אותות תלויי-LGR וגם חלופיים. זה הופך את RSPO למווסתים אונקוגניים מבטיחים.
• בערמונית, מוטציות "core Wnt" הן נדירות, דבר המצביע על כך שמסלולי מעקפים פועלים. מוטציות ישירות של CTNNB1 (β-catenin) בסרטן הערמונית נמצאו היסטורית רק בכ-5% מהגידולים; שינויים ב-APC גם אינם דומיננטיים. מכאן העניין ב"תוספות" של Wnt - כגון RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 - שיכולות להפעיל את המסלול ללא מוטציות קלאסיות.
• הקשר קליני: הימנעות מתלות באנדרוגנים. הטיפול הנוכחי מבוסס על חסימת קולטני אנדרוגן (AR), אך חלק מהגידולים הנמצאים תחת לחץ טיפולי עוברים לפנוטיפים בלתי תלויים ב-AR (כולל סרטן הערמונית השלילי הכפול, DNPC). DNPC מאופיין בתזוזות לכיוון Wnt/β-catenin, HGF/MET ו-FGF/MAPK - מצב זה קשור לגרורות ועמידות.
• מדוע RSPO2 נמצא על הכוונת: ניתוחים חדשים של קבוצות גדולות של סרטן ערמונית גרורתי השוו את משפחת ה-RSPO ראש בראש. מתברר ששינויים ב-RSPO2 שכיחים יותר מאשר RSPOs אחרים ומחלק מבלוטות ה-Wnt, וקשורים למהלך אגרסיבי יותר - מה שהופך את RSPO2 למועמד להנעת התקדמות. ממצאים אלה מתוארים במאמר המקורי של Oncotarget ומפורסמים ב-News-Medical.
• השלכות טיפוליות ומגבלות של התחום. הרעיון של מיקוד ב-Wnt/RSPO נראה אטרקטיבי (למשל מעכבי PORCN כמו WNT974/LGK974 או נוגדנים כנגד Frizzled), אך ניסויים קליניים הוגבלו לעיתים קרובות על ידי רעילות (כולל אירועי עצם) וחלונות טיפוליים צרים - דבר שדוחף אותנו לחפש קשרים "נקודתיים" יותר, כמו RSPO2.
• בסיס בסיסי לתכנון תרופות. עבודות מבניות אחרונות על LGR4–RSPO2–ZNRF3 מראות כיצד הקומפלקסים מסדרים מחדש קונפורמציות ומשחררים איתות Wnt, ומספקים רמזים מולקולריים לתכנון נוגדנים/מעכבים כנגד מודול RSPO.

מה הם עשו?

המדענים ניתחו קבוצות גנומיות גדולות של סרטן ערמונית ראשוני וגרורתי (כולל SU2C-2019) והשוו ארבעה חברים במשפחת R-spondins (RSPO1/2/3/4) עם רכיבים מרכזיים במסלול Wnt/β-catenin (APC, CTNNB1). לאחר מכן הם בדקו את ההשפעה של RSPO2 במודלים מעבדתיים: ביטוי של מסלולי איתות, התפשטות, גנים של סמן EMT, וכן הבדלים מבניים של חלבון RSPO2 מ-R-spondins אחרים.

תוצאות מפתח

• RSPO2 הוא בן המשפחה שעבר שינוי בתדירות הגבוהה ביותר. בסרטן הערמונית גרורתי, נמצאה הגברת RSPO2 בכ-22% מחולי SU2C, נתון גבוה יותר משכיחות השינויים ב-CTNNB1 ודומה/גבוהה יותר משכיחות APC. בסך הכל, על פני 16 מערכי נתונים, RSPO2 הוא בן המשפחה שעבר שינוי בתדירות הגבוהה ביותר.
• הישרדות גרועה יותר ומאפיינים "ממאירים". נשאים של הגברת RSPO2 הציגו פרמטרים פחות טובים (הישרדות ללא התקדמות מחלה), TMB גבוה יותר ואנאופלואידיות; הגברת RSPO2 הייתה שכיחה יותר בגרורות מאשר בגידולים ראשוניים.
• הפעלת "מצב הנדידה". במודלים של תאים, ביטוי יתר של RSPO2 הגביר את מסלול ה-EMT ואת גורמי התעתוק ZEB1/ZEB2/TWIST1; השפעה זו לא נצפתה עם ביטוי יתר של CTNNB1 באותם תנאים.
• מעבר מתלות ב-AR. על פי נתונים טרנסקריפטומיים, RSPO2 נמצא בקורלציה שלילית עם פעילות קולטן אנדרוגן (AR) וסמנים של תת-סוגי AR, ולהפך, נמצא בקורלציה חיובית עם איתות וגורמים האופייניים לתת-הסוג "שלילי כפול" (DNPC), שאינו מסתמך על AR ולעתים קרובות קשור לעמידות לטיפול.

למה זה חשוב?

טיפול בסרטן הערמונית גרורתי בנוי סביב חסימת קולטני אנדרוגן במשך עשרות שנים. אך חלק מהגידולים מפתחים התנהגות שאינה תלויה ב-AR (כולל DNPC), שבה מסלולים חלופיים (FGF/MAPK, Wnt וכו') תופסים את התפקיד המוביל - אלו הם המקרים שמגיבים גרוע יותר לאנטי-אנדרוגנים סטנדרטיים. העבודה החדשה מוסיפה את RSPO2 לרשימת הגורמים הפוטנציאליים לשינוי זה ומסבירה מדוע המחלה הופכת נודדת יותר ועמידה יותר לטיפול אצל חלק מהחולים.

קצת הקשר: מה זה RSPO

חלבוני R-ספונדין (RSPO1-4) הם מווסתים מופרשים של מסלול Wnt: באמצעות קולטני LGR4/5/6 וליגאזות ZNRF3/RNF43, הם משפרים את הזמינות של קולטני Wnt על הממברנה ובכך מגבירים את איתות β-catenin. RSPO2/RSPO3 נחשבים לפעילים ביותר ויכולים לפעול גם מחוץ למנגנון הקלאסי התלוי ב-LGR. באונקולוגיה, סידורים מחדש וביטוי יתר של RSPO תוארו במספר סוגי גידולים.

מה זה יכול לתת למטופלים?

• מטרה חדשה. RSPO2 הוא חלבון מופרש; המחברים מציינים במפורש כי נוגדנים חוסמים או תרופות דומות עשויות להיות שימושיות לדיכוי גידולים תלויי-RSPO2 ועשויות להשלים/להחליף גישות מיקוד-Wnt, שעדיין מוגבלות.
• סמן ביולוגי לריבוד. הגברה/עומס יתר של RSPO2 עשויים לסייע בזיהוי חולים הנמצאים בסיכון למהלך ללא תלות ב-AR, בהם יש לשקול שילובים חלופיים וניטור צמוד יותר מוקדם יותר. זה דורש אימות קליני.

הגבלות

מדובר בעיקר בניתוח אסוציאציות בקבוצות גדולות בתוספת ניסויים במבחנה. העבודה עדיין צריכה להיבדק קלינית: באיזו מידה דיכוי RSPO2 משפר בפועל את ההישרדות וכיצד למקד את הצומת הזה בבטחה בבני אדם.

מקורות: מאמר ראשי של Oncotarget (פורסם ב-25 ביולי 2025) ומאמר חדשותי (11 באוגוסט 2025); סקירת תפקידו של RSPO באונקולוגיה; חומרים על תת-סוג סרטן הערמונית שאינו תלוי AR/DNPC. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758