רשתות עצביות של כאב וחברתיות: אגוניסט NOP מפחית היפר-אקטיבציה במיגרנה

ב- Neuropsychopharmacology הם הראו שבמודל עכבר קלאסי של מיגרנה (הזרקת ניטרוגליצרין), לא רק רגישות לכאב סובלת, אלא גם התנהגות חברתית. אגוניסט סלקטיבי לקולטן NOP (Ro 64-6198) ביטל הן אלודיניה מכנית והן ליקויים חברתיים; ההשפעה בוטלה חלקית על ידי האנטגוניסט ל-NOP SB-612111, מה שמאשר את נקודת היישום. מיפוי של נוירונים מופעלים (TRAP2/Ai9) גילה עלייה בפעילות בקליפת המוח הסינגולרית, באמיגדלה, בהיפוקמפוס, בהיפותלמוס, בחומר האפור הפריאקודוקטלי (אצל נקבות), ובגרעין הזנב של עצב הטריגמינל (אצל שני המינים) - וכל זה נורמל על ידי Ro 64-6198.

רֶקַע

• מיגרנה היא גורם מרכזי לאובדן בריאות. GBD מעריך כי המקרים עלו באופן משמעותי בין השנים 1990 ו-2021; מיגרנה נותרה הגורם המוביל לשנות חיים עם מוגבלות (במיוחד בקרב נשים מתחת לגיל 50).
• מודל הניטרוגליצרין (NTG) הוא שיטה מאומתת לגרימת תסמינים "דמויי מיגרנה" בבעלי חיים ובני אדם. בעכברים, NTG משחזר היפר-אלגזיה/אלודיניה ומגוון מאפיינים התנהגותיים; ההשפעה מתהפכת חלקית על ידי תרופות ידועות נגד מיגרנה. המודל נמצא בשימוש נרחב לסינון ראשוני של מטרות טיפוליות.
• מערכת NOP/נוסיצפטין היא מטרה מבטיחה בכאב. קולטן ה-NOP (נוסיצפטין/אורפנין FQ) מווסת את העברת הכאב ואת תגובות הלחץ; אגוניסטים הדגימו השפעות משככות כאבים במודלים של כאב נוירופתי ודלקתי, עם פוטנציאל לסיכונים נמוכים יותר ל"אופיואידים". מבחינה פרה-קלינית, Ro 64-6198 כבר הוכח כמפחית אלודיניה ורגישות לאור הנגרמת על ידי NTG בעכברים, וההשפעה נחסמת על ידי האנטגוניסט SB-612111. עובדה זו תמכה ברעיון של בדיקת אגוניסטים של NOP ספציפית בהקשר של מיגרנה.
• מיגרנה אינה קשורה רק לכאב: תפקודים חברתיים מושפעים. מספר מחקרים התנהגותיים על מודלים של NTG תיארו הפרעות באינטראקציה חברתית/שינויים רגשיים; לכן, חשוב לבחון מטרות שיכולות להשפיע הן על כאב והן על התנהגות חברתית.
• מיפוי נוירונים מופעלים: TRAP2/Ai9. טכנולוגיית תיוג תלוי פעילות (TRAP2) מאפשרת לנו "לתייג" נוירונים המופעלים במהלך אירוע (כגון התקף) ולאחר מכן לדמיין את פיזורם על פני מבני מוח - כלי שימושי לראות כיצד תרופה מדכאת רשתות היפר-מופעלות.
• מה היה חסר לפני עבודה זו. למרות הסימנים לכך שאגוניזם של NOP מפחית את ביטויי הכאב של מיגרנה מסוג NTG, לא בוצע ניתוח שיטתי של התנהגות חברתית והשוואתה למפת היפר-אקטיבציה מוחית בשני המינים. המאמר החדש ב- Neuropsychopharmacology סוגר בדיוק את הפער הזה.

מה הם עשו?

• תסמינים דמויי מיגרנה נגרמו בעכברים זכרים ונקבות על ידי מתן יחיד של ניטרוגליצרין (NTG).
• הוערכו אלודיניה מכנית (פריאורביטלית וכפה) ובדיקות חברתיות (פרדיגמה תלת-חדרית, חדשנות בין-פרטנר).
• עכברים קיבלו את אגוניסט הקולטן הסלקטיבי NOP Ro 64-6198; חלק מהחיות קיבלו את האנטגוניסט SB-612111 במקביל כדי לבדוק את הספציפיות.
• באמצעות מערכת הדיווח TRAP2/Ai9, נוירונים שהופעלו לאחר NTG סומנו ו"מפת" ההפעלה הושוותה עם ובלי Ro 64-6198.

מה הם מצאו?

• NTG יצר הן כאב והן ליקויים חברתיים בשני המינים. Ro 64-6198 הפך את ההשפעות הללו; חסימת NOP שיקפה חלקית את הליקויים.
• משככי כאבים היו תלויי מגדר: Ro 64-6198 חסם בבירור אלודיניה אצל גברים; אצל נשים האפקט המשכך כאבים היה חלש יותר, אך התרופה סילקה הפרעות חברתיות בשני המינים.
• ברמת המוח, NTG כלל רשתות הקשורות לכאב ולחברה (ACC, אמיגדלה, היפוקמפוס, היפותלמוס, PAG אצל נשים, גרעין טריגמינלי בשני המינים). היפר-אקטיבציה זו הופחתה על ידי Ro 64-6198.
• המחברים העלו את הנתונים הגולמיים ל-RepOD (Icm UW) לצורך ניתוח מחדש.

למה זה חשוב?

• מיגרנה אינה קשורה רק לכאב. "נכות" חברתית - החל מהימנעות ממגעים ועד נשירה מהעבודה - היא אחד ההיבטים הכואבים ביותר עבור חולים. העבודה מספקת קשר ביולוגי בין כאב דמוי מיגרנה, תסמינים חברתיים ואיתות NOP, ומראה שניתן לפגוע בקישורים אלה במטרה אחת.
• מערכת ה-NOP (נוסיצפטין/אורפנין FQ) היא שושלת אופיואידים "רביעית" המסוגלת לווסת כאב, לחץ וחברתיות. נתונים מבעלי חיים תומכים בה כמועמדת לטיפול במיגרנה מחוץ לציר הסרוטונין (טריפטנים/גפנטים).

איך זה יכול לעבוד

Ro 64-6198 מפעיל קולטני NOP, מפחית את העברת הכאב במעגל הטריגמינווסקולרי ומרגיע מעגלים לימביים-קורטיקליים המעורבים בחרדה/הימנעות חברתית. הפחתת היפר-אקטיבציה הנגרמת על ידי NTG ב-ACC, באמיגדלה, בהיפוקמפוס וב-PAG היא מתאם עצבי ישיר לשיפור ההתנהגותי שנצפה.

הגבלות

• זהו מודל עכבר של מיגרנה חריפה. הוא תקף, אך אינו מתאר את התמונה הקלינית המלאה (אאורה, מיגרנה כרונית, חרדה/דיכאון נלווים).
• Ro 64-6198 היא תרופה ניסיונית; בטיחותה/יעילותה בבני אדם לא הוכחה.
• התלות המגדרית הבולטת במשככי כאבים מרמזת כי המרפאה תצטרך לקחת בחשבון את המגדר והמצב ההורמונלי.

מה הלאה?

• לבחון אגוניסטים של NOP במודלים של מיגרנה כרונית ובשילוב עם סטנדרטים עכשוויים (טריפטנים, אנטגוניסטים של CGRP).
• חפשו סמנים ביולוגיים של תגובה (למשל פרופילי הפעלת ACC/אמיגדלה ב-fMRI בבני אדם).
• כדי לבדוק האם אפנון NOP מפחית בעיות הסתגלות חברתית בחולי מיגרנה - לא רק עוצמת הכאב.

מקור: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. et al. Ro 64-6198, אגוניסט סלקטיבי לקולטן NOP מפחית ליקויים חברתיים הקשורים לכאבי מיגרנה הנגרמים על ידי NTG. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z