פרצטמול במהלך ההריון והסיכון להפרעות נוירו-התפתחותיות אצל ילדים

סקירה שיטתית המשתמשת בפרוטוקול הניווט הקפדני פורסמה בכתב העת Environmental Health (14 באוגוסט 2025): המחברים העריכו את הקשר בין שימוש טרום לידתי בפרצטמול (אצטמינופן) לבין התפתחות נוירו-התפתחותית אצל ילדים. מתוך 46 המחקרים שנבחרו, רובם הראו קשר חיובי עם הסיכון ל-ADHD, ASD והפרעות נוירו-התפתחותיות אחרות; יתר על כן, מחקרים איכותיים יותר מצאו קשר לעתים קרובות יותר. מטא-אנליזה לא בוצעה עקב הטרוגניות, אך המסקנה הכוללת היא שהנתונים עולים בקנה אחד עם סיכון מוגבר ודורשים גישה מגבילה לשימוש במהלך ההריון (מינון יעיל מינימלי, מהלך קצר ביותר, מסיבות רפואיות).

רֶקַע

מדוע בכלל מתקיים ויכוח על פרצטמול במהלך ההריון?
פרצטמול (אצטמינופן, APAP) הוא משכך הכאבים ומוריד החום הנפוץ ביותר בקרב נשים הרות; הוא נמצא בשימוש על ידי נשים רבות ברחבי העולם. עם זאת, מספר מחקרים אפידמיולוגיים מצאו קשר בין שימוש ב-APAP טרום לידתי לבין סיכון מוגבר להפרעות נוירו-התפתחותיות אצל ילדים (בעיקר הפרעת קשב וריכוז ואוטיזם) במשך שנים רבות, בעוד שאחרים לא אישרו קשר כזה. לכן השאלה היא בין הסיכונים של כאב/חום לא מטופלים לבין הסיכונים ההיפותטיים של התרופה, דבר המחייב הערכה מאוזנת ושקופה של מכלול הראיות.

מה הראו מחקרי התצפית המרכזיים?

• מספר מחקרי עוקבה גדולים דיווחו על קשר בין שימוש ב-APAP במהלך ההריון לבין סיכון מוגבר לבעיות התנהגות/ADHD אצל ילדים (JAMA Pediatrics, 2014, הוא דוגמה קלאסית). לאחרונה, מחקרי סמנים ביולוגיים קישרו רמות מטבוליטים של APAP בדם טבורי לסיכון להפרעת קשב וריכוז ואוטיזם באופן של מינון-תגובה. מחקרים אלה הגבירו את תשומת הלב לנושא משום שהם פחות תלויים בהטיה בזכירה.
• במקביל, ניתוחי בקרה של אחים (2024) לא מצאו קשר בין שימוש ב-APAP טרום לידתי לבין סיכון להפרעת קשב וריכוז/אוטיזם/לקות שכלית, דבר המצביע על תפקיד אפשרי של גורמים מבלבלים משפחתיים (גנטיקה, סביבה, סיבות לנטילת התרופה). ממצא זה מדגיש כי התוצאות תלויות בתכנון ובשליטה של גורמים מבלבלים.

מנגנונים אפשריים (מדוע זה בכלל אפשרי?)
APAP חוצה בחופשיות את השליה ואת מחסום הדם-מוח; חילוף החומרים שלו משתנה במהלך ההריון, דבר שיכול תיאורטית להשפיע על פגיעות העובר. נדונים מסלולים באמצעות השפעות אנדוקריניות, עקה חמצונית והשפעות על טרופובלסטים שליה; מודלים פרה-קליניים מספקים סבירות ביולוגית לכך.

מדוע חשוב כיצד בדיוק לסכם את הראיות?
מתודולוגיית מדריך הניווט (העברת "הכללים" של רפואה מבוססת ראיות לאפידמיולוגיה סביבתית/רבייתית) מפרטת פרוטוקול טרום רישום, חיפוש שיטתי, הערכת סיכונים קפדנית של הטיה והפרדת החלק המדעי מערכים/העדפות. זה מפחית את השרירותיות של סקירות "נרטיביות" והופך את המסקנות לשחזוריות יותר.

מה הסקירה החדשה מוסיפה לבריאות הסביבה (2025)
המחברים ערכו חיפוש שיטתי (פברואר 2025), כללו 46 מחקרים מקוריים, ובשל הטרוגניות משמעותית, ביצעו סינתזה איכותנית ללא מטא-אנליזה. מסקנה: התמונה הכוללת עולה בקנה אחד עם סיכון מוגבר להפרעות נוירו-התפתחותיות אצל ילדים עם שימוש בפרצטמול טרום לידתי (APAP), כאשר מחקרים באיכות גבוהה יותר נוטים יותר למצוא קשר. בפועל, מומלצת גישת זהירות: להשתמש בפרצטמול רק כאשר הדבר מצריך, במינון היעיל הנמוך ביותר ולמהלך הקצר ביותר.

כיצד זה מתיישב עם ההנחיות הקליניות?
אגודות מקצועיות (למשל, ACOG) מדגישות את היעדר קשר סיבה-תוצאה מוכח עם שימוש "נבון" ב-APAP ועדיין רואות בו כמשכך כאבים/מוריד חום מועדף בהריון - עם בחירה מושכלת והתייעצות עם רופא. עמדת הקונצנזוס כיום היא: אין ליטול תרופות עצמיות, אך אין לסבול חום/כאב מסוכן; במידת הצורך - לזמן קצר ובמינון מינימלי.

מסקנת הקשר
התחום נותר שנוי במחלוקת: ישנם אותות ממחקרי ביומרקרים וקוהורטים לטובת קשר, ויש "אפס" עם בקרה קפדנית על גורמי משפחה. סקירה שיטתית חדשה של מדריך הניווט מנסחת בצורה מסודרת את המסקנה: יש לנקוט משנה זהירות כעת, במקביל, יש צורך בקוהורטים פרוספקטיביים רב-מרכזיים עם מדידה מדויקת של מינון/משך וסמנים ביולוגיים, כמו גם עיצובים הממזערים בלבול לפי אינדיקציה.

מה בדיוק הם עשו?

החוקרים ביצעו משפך חיפוש וסינון (PubMed עד 25.02.2025 + אימות ב-Web of Science/Google Scholar), שכלל רק מחקרים תצפיתיים מקוריים בבני אדם על חשיפה ל"פרצטמול במהלך ההריון → נוירולוגיית התפתחות הילד". האיכות והסיכון לטעויות שיטתיות הוערכו לפי סולם Navigation Guide/GRADE (סמיות, מדידת חשיפה/תוצאה, בלבול, דיווח סלקטיבי וכו'). בשל ההטרוגניות של העיצובים והמדדים, המחברים ביצעו סינתזה איכותנית במקום מטא-אנליזה.

תוצאות מפתח

• ארבעים ושישה מחקרים נכללו במדגם הסופי; מתוכם, 27 דיווחו על קשר חיובי מובהק (יותר NRRs אצל ילדים עם שימוש בפרצטמול טרום לידתי), 9 דיווחו על קשר אפס, ו-4 דיווחו על קשר שלילי (מגן).
• גורם ניבוי איכות: מחברים דירגו מחקרים באיכות גבוהה כבעלי סיכוי גבוה יותר להראות קשר בהשוואה למחקרים עם סיכון גבוה יותר לטעויות שיטתיות (למשל, סקרים רטרוספקטיביים לאחר אבחון ילד כפופים להטיה בהיזכרות).
• סיכום הסקירה: הנתונים עולים בקנה אחד עם הקשר "פרצטמול במהלך ההריון → ↑ סיכון לתגובות שליליות אצל הצאצאים" (כולל הפרעת קשב וריכוז ואוטיזם). המחברים מציעים צעדים מעשיים מיידיים כדי ליידע נשים בהריון: יש להשתמש בתרופה רק כפי שמצוין, במינון המינימלי ובמהלך הטיפול הקצר ביותר.

למה זה חשוב?

פרצטמול הוא משכך הכאבים/מוריד החום הנפוץ ביותר ללא מרשם במהלך ההריון (מעל 50-60% מהנשים ההרות מדווחות על שימוש בו). על רקע שפה מרגיעה ארוכת שנים בנוגע ל"בטיחות", נשים הרות ורופאים מקבלים אותות סותרים. הערכה החדשה של מדריך הניווט היא מסגרת שקופה ומובנית לראיות תצפיתיות המוסיפה משקל לעמדת הזהירות: עקרון הזהירות עד להבהרה סיבתית סופית.

הקשר: מדוע דעות שונות

• בשנת 2021, קבוצת מומחים קראה לאמצעי זהירות בנוגע לפרצטמול בהריון (מינונים/זמנים מינימליים, בהתאם להוראות).
• אגודות מקצועיות, כולל ACOG, הגיבו בהדגשת היעדר קשר סיבה-תוצאה מוכח עם שימוש "זהיר" ולא שינו את ההנחיות הקליניות, תוך ציון הסיכונים של חלופות (חום, כאב).
• נוסיף כי גם כמה קבוצות גדולות וניתוחי אחים הניבו תוצאות אפסיות, מה שמעלה את סוגיית הבלבול עקב אינדיקציה (למשל, סיבת הקבלה עצמה - זיהום/חום). זוהי סיבה נוספת לכך שמחברי הסקירה הנוכחית מודאגים מהערכת איכות וטריאנגולציה של סוגים שונים של מחקרים.

מה המשמעות של זה בפועל?

• אין ליטול תרופות עצמיות. כל תרופה במהלך ההריון - לאחר התייעצות.
• אם באמת יש צורך בפרצטמול בהתאם להתוויות (חום, כאב חמור), יש להיצמד לעקרונות המינון המינימלי היעיל והמהלך הקצר ביותר. זה עולה בקנה אחד הן עם עמדת "הזהירות" והן עם ההמלצות הנוכחיות.
• עבור כאב כרוני/כאבי ראש חוזרים, יש לדון באסטרטגיות וחלופות שאינן תרופתיות עם רופא המיילד/גינקולוג שלך.

הגבלות

זוהי סקירה שיטתית של מחקרי תצפית: היא מחזקת את עקביות הראיות אך אינה מוכיחה סיבתיות. המחברים נמנעו במכוון ממטא-אנליזה עקב הטרוגניות בחשיפה/תוצאה והבדלים בבקרת בלבול; המסקנה הסופית מסתמכת על הערכה איכותית וסיכון להטיה. יש צורך בקבוצות פרוספקטיביות עם סמנים ביולוגיים, מדידה טובה יותר של מינון/משך זמן ועיצובים אנליטיים המפחיתים בלבול לפי אינדיקציה.

מקור: Prada D., Ritz B., Bauer AZ, Baccarelli AA ואחרים. הערכת הראיות על שימוש באצטמינופן והפרעות נוירו-התפתחותיות באמצעות מתודולוגיית מדריך הניווט, בריאות הסביבה, 14 באוגוסט 2025 (גישה פתוחה). doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0