נוירו-פרוטזה למערכת העיכול: משקמת את הפריסטלטיקה ומפעילה "הורמוני שובע"

הפרעות תנועתיות במערכת העיכול (ושט וקיבה) - אכלזיה, גסטרופרזיס, דיספאגיה וכו' - משפיעות על יותר מ-20% מהאוכלוסייה וגורמות לתחלואה ולעלויות משמעותיות. גישות סטנדרטיות - תרופות, התערבויות התנהגותיות וניתוח - לרוב בעלות יעילות מוגבלת ואינן משקמות פריסטלטיקה מתואמת.

• מדוע מכשירים קיימים אינם פותרים את הבעיה. גירוי חשמלי של מערכת העיכול נחקר מאז שנות ה-60, אך שתלים שאושרו קלינית (למשל, Enterra לגסטרופרזיס, גירויי נרתיקי VBLOC להשמנת יתר, גירוי סקרמי InterStim לדליפת שתן בצואה) פועלים בעיקר בלולאה פתוחה ולעתים קרובות מייצרים השפעות לא עקביות על ריקון הקיבה. הסיבה לכך היא שמקור אחד או יותר של עכשוויים עם פרמטרים קבועים אינם משחזרים את המורכבות המרחבית-זמנית של פריסטלטיקה טבעית.
• פיזיולוגיה שחייבת להיות "חקות". פריסטלטיקה היא לולאה סגורה: אותות חושיים (מתיחה, טמפרטורה, גירויים כימיים) → תגובות רפלקס במקלעת המיאנטרית ובשרירים החלקים. בנוסף להובלת מזון, תנועתיות משפיעה על אותות מעיים-מוח מביאים והורמוני שובע (GLP-1, אינסולין, גרלין), ויוצרת תיאבון ותחושת שובע. בחוסר תנועתיות, לולאות אלו מופרעות.
• פער טכנולוגי. כדי לשחזר את הגלים ה"נכונים", יש צורך בגירוי רב-ערוצי ישירות ליד מקלעת המיאנטריה ושכבת השרירים. אך גישה לשם דורשת בדרך כלל ניתוח פולשני; טכניקות אנדוסקופיות מתקדמות (למשל NOTES) הן מורכבות ואינן בשימוש נרחב. יש צורך במכשירים זעיר פולשניים המאפשרים מיקום מדויק של אלקטרודות בתת-רירית ופועלים בלולאה סגורה של "חישה → גירוי".
• מה מציעה העבודה החדשה. המחברים מתארים נוירו-פרוטזה רב-ערוצית המותקנת באנדוסקופיה עם גירוי חשמלי וכימי, המסוגלת להפעיל גלים פריסטלטיים מתואמים עם אות על מעבר בולוס, ובכך לא רק לשקם את התנועתיות, אלא גם לווסת את התגובה המטבולית (לקרב אותה למצב "מוזן"). זה סוגר פערים מרכזיים: גישה לשכבה הרצויה, קואורדינציה מרחבית-זמנית ועבודה בלולאה סגורה.

בקיצור: יש נישה קלינית גדולה - הפרעות חוסר מוטיבציה נרחבות, שטופלו בצורה גרועה. סטימולנטים "פתוחים" קודמים אינם מחקים פיזיולוגיה טבעית. לכן, הגיוני לנסות ללמד את השתל "לחשוב כמו מערכת העיכול": לחוש את הבולוס ולהפעיל פריסטלטיקה פיזיולוגית בדיוק במקום שבו עובר האות הטבעי - במקלעת המיאנטרית.

צוות מ-MIT, הרווארד ובריגהאם יצר שתל מיניאטורי של הוושט/קיבה, אשר חש בולוס מזון ב"לולאה סגורה" ומפעיל גלי פריסטלטיקה מתואמים. בחזירים, המכשיר לא רק החזיר את תנועתיות הוושט והקיבה, אלא גם גרם לשינויים הורמונליים דומים למצב שלאחר הארוחה (האכלה). השתל מונח באופן אנדוסקופי, ללא ניתוח בטן. המחקר פורסם בכתב העת Nature.

מה הם המציאו?

• השתל עצמו. נוירו-פרוטזה דקה "סיבית" בקוטר של כ-1.25 מ"מ עם שבע אלקטרודות בכל ס"מ ומיקרו-תעלה להובלה מקומית של חומרים (גירוי חשמלי וכימותרפיה). גמישותה ומידותיה מאפשרות החדרתה דרך תעלת מכשירים סטנדרטית של אנדוסקופ (2.8-3.2 מ"מ).
• התקנה. פותח מכשיר אנדוסקופי: מחט עם משיכה הפוכה של "וו" ניטינול, הידורדיסקציה, והטריק המרכזי - חיפוש תת-רירית באמצעות עכבת רקמה למיקום מדויק ממש מעל השכבה השרירית, ליד מקלעת המיאנטריה.
• לולאה סגורה. המערכת קוראת את אות הבולוס (EMG/חיישנים תוך-לומינליים) ובוחרת דפוס גירוי כדי לגרום להתכווצויות עוקבות בדומה לפריסטלטיקה טבעית. ניתן לשלב גירויים "מעוררים" ו"מעכבים", כמו גם להרפות מקומית את הסוגרים באמצעות מיקרו-מנות של תרופות.

מה הוצג על בעלי חיים

• ושט: השתל ייצר "גלי בליעה" ללא בליעה ממשית, כולל הרפיה מבוקרת של הסוגר התחתון של הוושט (באמצעות הזנה מיקרוסקופית של גלוקגון), וגלים קדמיים/רטרוגרדיים הניתנים לתכנות - למעשה "ג'ויסטיק" פריסטלטי.
• קיבה. לאחר 20 דקות של גירוי, תדירות הפריסטלטיקה גדלה פי שניים בערך בהשוואה לקבוצת הביקורת (n≈4, p<0.05).
• "אשליה של שובע" מטבולית. בתנאי צום, גירוי של 30 דקות (בוושט או בקיבה) הוביל לשינויים הורמונליים: עלייה ב-GLP-1 ואינסולין, ירידה בגרלין (הורמון התיאבון); עם גירוי קיבה, נצפתה גם עלייה בגלוקגון. הפרופיל בכללותו דמה למצב שלאחר הארוחה.

פרטי בטיחות והנדסה

בדיקות ביולוגיות קצרות in vitro (תמציות חומר) לא הראו רעילות; in vivo 7 ימים לאחר ההשתלה - יכולת התרחבות תקינה של הדופן וללא נדידת המכשיר/נזק גס לרקמות. (עמידות ואמינות נוספות דורשות בדיקות ארוכות טווח.)

למה זה הכרחי?

• דיסמוטיליטי ומצבים עמידים. אכלזיה, גסטרופרזיס, דיספאגיה, הפרעות לאחר ניתוח - בהן תרופות/ניתוחים קלאסיים לעיתים קרובות נותנים השפעה לא מלאה. גירוי מקומי רב-ערוצי קרוב יותר לפיזיולוגיה אמיתית מאשר שתלים קיימים בעלי לולאה פתוחה "ערוצית" אחת.
• הפרעות מטבוליות. על ידי שליטה במסלולים המביאים בין המעי למוח, המכשיר עשוי לווסת את התיאבון ואת חילוף החומרים, דבר שמעניין בהשמנת יתר/סוכרת (השערה עד כה, אין ראיות לכך בבני אדם).

מגבלות ומה הלאה

זוהי עבודה פרה-קלינית על חזירים, במצב אקוטי-תת-אקוטי. לפנינו מחקרים ארוכי טווח על יציבות מגע, אספקת אנרגיה, סיכון לפיברוזיס, פרוטוקולי גירוי מדויקים, ולאחר מכן ניסויים קליניים מוקדמים על חולים עם צורות חמורות של דיסמוטיביות. אך כבר הוכח כי ניתן "להפעיל" את הפריסטלטיקה לפי פקודה, ותגובות הורמונליות יכולות להיות מוטות לכיוון שובע - והכל באמצעות גישה אנדוסקופית.