מאניה ודיכאון 'מסמנים' את המוח בצורה שונה: מעקב MRI של שנתיים בהפרעה דו-קוטבית

אפיזודות חוזרות ונשנות של הפרעה דו-קוטבית משאירות עקבות שונות במבנה המוח - וזה נראה לעין לאחר שנתיים בלבד. חוקרים גרמנים מקונסורציום FOR2107 עקבו אחר 124 משתתפים (62 חולים עם הפרעה דו-קוטבית ו-62 קבוצת ביקורת בריאה) והראו כי במהלך אפיזודות דיכאון חוזרות ונשנות, נפח החומר האפור עולה בחלק החיצוני הימני של המוח הקטן, בעוד שבחולים ללא התקפים באותה תקופה הוא פוחת למדי. ככל שהמטופל בילה זמן רב יותר במאניה בעבר, כך הירידה בנפח בולטת יותר במהלך ההפוגה שלאחר מכן. המחברים מפרשים זאת כדינמיקה של "דלקת → שיקום/ייצור של גליה → ואז גיזום מוגזם של סינפסות" - ובכך מיישבים את התוצאות השונות של מחקרים קודמים. המחקר פורסם ב- Neuropsychopharmacology.

רֶקַע

הפרעה דו-קוטבית (BD) היא מחלה מחזורית עם אפיזודות חוזרות של מאניה/היפומניה ודיכאון. במהלך שני העשורים האחרונים, הדמיה נוירולוגית הראתה שוב ושוב כי המחלה קשורה לשינויים מבניים ותפקודיים ברשתות ויסות רגשי (קליפת המוח הקדם-מצחית, קליפת המוח הסינגולרית, אמיגדלה, תלמוס). עם זאת, התמונה לגבי החומר האפור נותרה סותרת: בחלק מהמחקרים נמצאה ירידה בנפח, באחרים - עלייה או "אפס" הבדלים. יש לכך סיבות מתודולוגיות וביולוגיות כאחד.

ראשית, רוב המחקרים המוקדמים היו חתך-רוחב: תמונה בודדת בנקודה "אקראית" במסלול. אבל המוח בהפרעה דו-קוטבית הוא דינמי: אפיזודות והפוגות מלוות בשינויים דמויי גל, החל מנפיחות דלקתית והפעלת גליה ועד גיזום וחיווט מחדש של הסינפטים לאחר מכן. שנית, התוצאות "מטשטשות" הטרוגניות: שלבים שונים (מאניה לעומת דיפרסיה), משך המחלה, עומס אפיזודות, הפרעות נלוות, טיפול תרופתי ואפילו הבדלים בין סורק לפרוטוקול. לכן, אותו אזור בשתי דגימות שונות עשוי להיראות "גדול" או "קטן יותר", תלוי מתי ובמי אנו מודדים.

שחקן חשוב שלישי הוא נוירו-דלקת. סמני דלקת ברמה נמוכה (למשל hsCRP) ופעילות מיקרוגליה קשורים לשלבים ולחומרה של הפרעה דו-קוטבית אצל חלק מהחולים. ממצא זה מצביע על מודל נוירו-התקדמות: כל פרק משאיר עקבות מצטברים (דלקת → תגובה גליאלית → עיצוב מחדש של הרשת), ותדירות/קוטביות הפרקים היא שעשויה להסביר את הממצאים המבניים השונים.

על רקע העניין במעגלים קורטיקליים-לימביים, המוח הקטן חוזר בהדרגה. הוא מעורב לא רק במיומנויות מוטוריות, אלא גם בוויסות קוגניטיבי-רגשי (לולאות צרבלריות-פריפרונטליות). במחקרי מצב רוח, שינויים במוח הקטן תוארו באופן מקוטע, מבלי להתחשב בשלב ובהיסטוריה של האפיזודות, ולכן תפקידם נותר חסר ערך.

מכאן ההיגיון של מחקרים אורכיים עכשוויים: מעבר מ"חתך-חתך" למסלולים עם סריקות MRI חוזרות במשך 1-3 שנים; הפרדה קפדנית של חולים לפי נוכחות התקפים והקוטביות שלהם בין ביקורים; התחשבות ב"נטל" ההיסטורי (כמה זמן בעבר בילה במאניה/דיפרנציאציה); הוספת סמני דלקת והרמוניזציה של נתונים בין מרכזים. תכנון זה מאפשר לנו לראות כיצד בדיוק אפיזודות "מסמנות" את המוח בזמן ומדוע מאניה ודיכאון יכולות להשאיר חותמים מבניים שונים.

מה הם עשו?

• גייסנו 124 אנשים בגילאי 20-62 (יחס יחסי של 1:1 - חולים דו-קוטביים וקבוצת ביקורת בריאה), שני ביקורי MRI 3T במרווח של כ-2.2 שנים; נעשה שימוש במורפומטריה מבוססת ווקסלים (SPM12/CAT12) והרמוניזציה של נתונים באמצעות ComBat.
• חולים עם הפרעה דו-קוטבית חולקו לקבוצות עם הישנות (לפחות אפיזודה אחת, מאנית או דיפרסיבית, נצפתה במשך שנתיים) וללא הישנות, והושוו לקבוצת ביקורת.
• בנוסף, קישרנו את הדינמיקה של החומר האפור להיסטוריה הקלינית של אירועים לפני נקודת הבסיס, כמו גם לרמת hsCRP הבסיסית כסמן לדלקת בדרגה נמוכה. שלטנו עבור תרופות, מחלות רקע, אשפוזים, שינויים בתסמינים ובסולמות תפקוד.

הסיגנל העיקרי היה ממוקם בחלק הימני החיצוני של המוח הקטן. המחברים מציעים להתייחס למסלול כצורת U: במהלך/מיד לאחר דיכאון - עלייה בחומר האפור (אפשרות תגובת גליה ובצקת על רקע דלקת), בהפוגה יציבה - ירידה (כנראה גיזום סינפסות ו"ארגון מחדש" של הרשת), ואפיזודות מאניות קודמות "קבעו" ירידה תלולה יותר.

ממצאים מרכזיים במספרים ובעובדות

• התקפי דיכאון ↔ עלייה בחומר האפור (GMV): יותר אפיזודות דיכאון בכל מרווח - יותר עלייה בחומר האפור במוח הקטן החיצוני הימני.
• אין התקפים ↔ ירידה בנפח המוח הגלולות (GMV): בחולים שהיו ללא אפיזודות במשך שנתיים, הנפח באזור זה ירד יותר אם חוו מאניה במשך תקופה ארוכה יותר לפני ההכללה (ρ = -0.59; p = 0.012).
• טביעת אצבע דלקתית: hsCRP גבוה יותר בתחילת המחקר ניבאה עלייה גדולה יותר ב-GMV במוח הקטן בחולי BD (β = 0.35; p = 0.043), דבר התואם את ההשערה בדבר תפקיד נוירו-דלקת.
• לא תופעה הקשורה לטיפול ולחומרה: קשרים לא הוסברו על ידי אשפוזים, תרופות/נטל תרופות, דינמיקת תסמינים (HAM-D, YMRS), GAF, BMI, סיכון משפחתי ותחלואה פסיכיאטרית נלווית.
• הסיבה היא יותר באפיזודות מאשר ב"אנטומיית ההתחלה": לא נמצאו הבדלים חתכיים ב-GMV בין הקבוצות בהתחלה ובסיום - המסלול בין T1 ל-T2 הוא החשוב.

מדוע זה משנה? הספרות על הפרעה דו-קוטבית מראה עליות, ירידות ו"אפס" של ממצאי חומר אפור, בהתאם לשלב סריקת ה-MRI. העבודה הנוכחית מראה שקוטביות (מאניה לעומת דיפרסיה), זמן מאז הפרק האחרון ורקע דלקתי קובעים כיוונים שונים של שינויים מבניים. זה מחזק את תפיסת הנוירו-התקדמות בהפרעה דו-קוטבית: פרקים משאירים חותמים מצטברים אך פוטנציאלית הפיכים, במיוחד במוח הקטן, מרכז המעורב לא רק בתפקוד מוטורי אלא גם בוויסות רגשי/קוגניטיבי.

מה זה יכול לשנות בפועל?

• ניטור לאורך המסלול, לא ב"פרוסה": בחולים עם התקפי דיכאון תכופים ו/או hsCRP גבוה, הגיוני לנטר את הדינמיקה, ולא רק אינדיקטורים חד פעמיים של MRI.
• אסטרטגיה למניעת הישנות היא בראש סדר העדיפויות: מניעת אפיזודות דיכאוניות ומאניות כאחד יכולה לרסן את "התנופה" השלילית של החומר האפור (זהו היגיון קליני הדורש בדיקה ישירה).
• מעקב דלקתי: hsCRP עשוי להפוך לסמן ריבוד פשוט של סיכון "תגובתיות מבנית" - מועמד למעקב מותאם אישית.

כיצד זה משתלב בביולוגיה של ההפרעה?

• במהלך דיכאון, סביר להניח כי הפעלת גליה ועלייה "בצקתית" בנפח (עלויות אנרגיה וחיסון לתחזוקת הרשת).
• במצב של רמיסיה, "ארגון מחדש" וגיזום סינפטי מוגבר מובילים לירידה בנפח, במיוחד אם היה היסטוריה של מאניה ארוכת טווח.
• דפוס U זה מסייע להסביר מדוע מחקרים קודמים הניבו תוצאות סותרות: הכל תלוי מתי לאורך העקומה התמונה צולמה.

הגבלות

• גודל המדגם בינוני (n=124), שני מרכזים; ההשפעה מקומית (מוח קטן חיצוני ימני), הכללה לאזורים ואוכלוסיות אחרות דורשת אישור.
• אלו הן אסוציאציות, לא ראיות סיבתיות; למרות שהטיפול וחומרת ההשפעות נשלטות בקפידה, לא ניתן לשלול לחלוטין גורמים בסיסיים.
• ההשלכות התפקודיות של שינויים בצרבלום (כיצד הם משפיעים על תסמינים/התנהגות) לא נחקרו - משימה לגלי תצפית עתידיים.

לאן ללכת אחר כך

• קשר בין אנטומיה לתפקוד: הוספת מבחנים קוגניטיביים ורגשיים/פרדיגמות הדמיה נוירולוגית הבודקות מעגלים בין המוח הקצר-פרה-מצחית.
• סדרת MRI ארוכה יותר: שלוש נקודות זמן או יותר ללכידת ה"גבנון" וה"עמק" של מסלול ה-U ביתר פירוט.
• ביולוגיה דלקתית: הרחבת פאנל הסמנים (ציטוקינים, טרנסקריפטומים בדם), השוואה עם הדינמיקה של נפח ותדירות ההתקפים.

מַסְקָנָה

בהפרעה דו-קוטבית, המוח "נושם" באופן שונה מבחינה מבנית לאחר דיכאון ומאניה: דיכאונות קשורים לעלייה זמנית בחומר האפור במוח הקטן (כנראה עקב תגובה דלקתית), ומאניה קודמת ארוכת טווח קשורה לירידה בו במהלך רמיסיה; המפתח לפרשנות הוא להסתכל על המסלול, לא על תמונה בודדת.

מקור: Thomas-Odenthal F. et al. השפעה דיפרנציאלית של הישנות אפיזודה מאנית לעומת אפיזודה דיפרנציאלית על שינויים אורכיים בנפח החומר האפור בהפרעה דו-קוטבית. Neuropsychopharmacology, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x