מחקר מזהה מתג גנטי המסייע לתאי לוקמיה להתחמק מכימותרפיה

מדענים תיארו טריק מולקולרי המאפשר ללוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) לחזור לעתים כה קרובות לאחר טיפול. מאמר חדש בכתב העת Blood Cancer Discovery מראה כי במהלך הישנות, "תוכנית חלופית" של הגן RUNX1 מופעלת אצל חלק מהחולים: זהו האיזופורם RUNX1C שעולה בחדות, מה שמפעיל את BTG2 ומכניס את תאי הלוקמיה למצב של רגיעה, מצב שבו לתרופות כימותרפיות כמעט ואין השפעה. על ידי חסימת RUNX1C (עם אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס) ומתן כימותרפיה סטנדרטית בו זמנית, החוקרים הצליחו "להעיר" את התאים ולהגביר את רגישותם לטיפול - בתרביות ובעכברים.

רקע המחקר

לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) נותרה מחלה של הישנות: גם לאחר כימותרפיה אינדוקטיבית מוצלחת, חלק משמעותי מהחולים חווים הישנות. הסבר מוביל אחד הוא "הסתתרות" של חלק מהתאים במצב של מנוחה (שקט), האופייני לתאי גזע של לוקמיה (LSCs). בעוד שתאי בלסט מתחלקים מתים, שיבוטים איטיים ורדומים שורדים את מהלך הגידול ומפעילים מחדש את הגידול. הבנת המתגים המולקולריים של תרדמה זו היא המפתח להתגברות על עמידות לתרופות.

ל-RUNX1 תפקיד מרכזי בוויסות התעתוק של המטופויזה - אך הוא אינו חלבון יחיד, אלא משפחה של איזופורמים הנובעים מפרומוטרים חלופיים ומהתנגשות. בבני אדם, האיזופורם RUNX1C מקודד על ידי הפרומוטר "דיסטלי" של P1, בעוד ש-RUNX1A/1B מקודדים על ידי הפרומוטר "פרוקסימלי" של P2; פיזור האיזופורמים תלוי בשלב ההתפתחותי ובסוג התא. הרכב האיזופורמים יכול לשנות באופן קיצוני את התנהגות התא - החל משמירה על גזעיות ועד תכונות אונקוגניות - אך התרומה הספציפית של RUNX1C להישנות AML ועמידות כימית נותרה לא ברורה.

במקביל, הצטברו נתונים על משפחת החלבונים נוגדי ההתרבות BTG/Tob (בפרט, BTG2), אשר נקשרים לקומפלקס CCR4-NOT ומאיצים את ה"התייבשות" של RNA במטריצה (דדנילציה), מפחיתים את יציבותם ומדכאים באופן גלובלי את סינתזת החלבון. במערכת החיסון, BTG1/BTG2 הם אלה שעוזרים לשמור על תרדמת תאים; הגיוני להניח שמנגנונים דומים יכולים "להרדים" תאי סרטן, ולהגן עליהם מפני ציטוסטטיקה. עם זאת, קשר ישיר בין האיזופורמים של RUNX1 ו-BTG2 לבין הפנוטיפ הרדום ב-AML נותר בגדר השערה עד לאחרונה.

פער נוסף הוא מתודולוגי. רוב מחקרי הביטוי ב-AML לקחו בחשבון את רמות הגנים הכוללות, מבלי להבחין בין איזופורמים, ורק לעתים רחוקות ניתחו דגימות "לפני טיפול → הישנות" מזווגות באותם חולים. תכנון כזה הוא קריטי אם הישנות נגרמת לא על ידי "רווח גן" אלא על ידי החלפת פרומוטר/איזופורם על רקע שינויים אפיגנטיים. מילוי פער זה פירושו השגת מטרות לטיפול ספציפי לאיזופורם (למשל, אוליגונוקלאוטידים המכוונים ל-RNA) שיכולים "להעיר" תאים רדומים ולהפוך אותם לפגיעים לכימותרפיה.

על רקע זה, מאמר חדש ב- Blood Cancer Discovery בוחן האם ל-AML חוזר יש "קליק" אפיגנטי ב-RUNX1 עם הסטה לכיוון RUNX1C, והאם RUNX1C ו-BTG2 יוצרים ציר שמכניס תאים לתרדמה ומגביר את עמידות התרופות. המחברים משתמשים בדגימות "לפני טיפול/הישנות" מזווגות, ניתוח איזופורמי RNA, מבחנים פונקציונליים ואוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס ספציפיים לאיזופורם - לא רק כדי לתאר את חתימת התרדמה, אלא כדי לבחון את ההפיכות שלה ואת הפגיעות הפרמקולוגית שלה.

איך הגענו לזה?

המחברים נקטו בגישה יוצאת דופן: הם השוו דגימות לוקמיה מאותם חולים לפני הטיפול ובמהלך הישנות המחלה, תוך ניתוח איזופורמים של RNA, ולא רק את ביטוי הגנים "הכולל". תכנון זוגי זה אפשר להם לראות שכאשר המחלה חוזרת, לא רק רמת RUNX1 משתנה, אלא היחס בין האיזופורמים שלה - RUNX1C הוא שעולה. במקביל, הצוות בדק מה קורה במכניקה: הם זיהו "מתג" ב-DNA (מתילציה של אזור הרגולציה של RUNX1), את המטרה של RUNX1C - הגן BTG2, ואת ההשלכות התפקודיות - תרדמת תאים ועמידות לתרופות.

• איזופורם חשוב. RUNX1 קיים במספר וריאנטים; חוסר האיזון שלהם נחשד זה מכבר במחלות המטולוגיות, אך תפקידו של RUNX1C בהישנות AML הודגם בבירור בחומר קליני.
• "קליק" אפיגנטי. במהלך הישנות, סימן מתיל מופיע באזור הרגולציה של RUNX1, מה שגורם לתאי הגידול "לעבור" לייצור RUNX1C.
• ציר RUNX1C→BTG2. RUNX1C מפעיל את BTG2, מדכא גדילה ידוע שמעכב תהליכי תעתוק-תרגום ומקדם פנוטיפ רדום. במצב זה, תאים כמעט ולא מתחלקים - ו"חומקים דרכם" תחת כימותרפיה.

מה הראו הניסויים

• בחולים (אומיקס): בדגימות מזווגות לפני הטיפול ובמהלך הישנות, RUNX1C היה גבוה באופן עקבי; BTG2 וסיגנציות מנוחה עלו יחד איתו.
• במבחנה: ביטוי מאולץ של RUNX1C הפך תאי AML לפחות רגישים למספר תרופות כימותרפיות; נוקאאוט/נוקאאוט של RUNX1C שיקם את הרגישות.
• בעכברים, הוספת ASO אנטי-RUNX1C לכימותרפיה סטנדרטית הפחיתה את נטל הגידול: תאים "יצאו ממצב חורף", החלו להתחלק - והפכו פגיעים לתרופות.

למה זה חשוב?

התמונה הקלאסית של הישנות AML היא של תאי מקור שבטיים "שורדים" טיפול, לרוב איטי ורדום, שעבורו ציטוסטטיקה היא גורם מגרה חלש. העבודה החדשה מזהה מנוף מולקולרי ספציפי של תרדמה זו - ציר RUNX1C→BTG2 - ומדגימה שניתן לכוונן אותו פרמקולוגית ברמת האיזופורמים של RNA. זהו מעבר מאסטרטגיה של "להרוג את התאים המתחלקים במהירות" לאסטרטגיה של "להעיר אותם ולהרוג אותם".

מה זה יכול לשנות בפועל?

• מטרה חדשה: RUNX1C כמטרה טיפולית ב-AML חוזר/עמיד לכימותרפיה. גישת אוליגונוקלאוטיד אנטי-סנס (ASO) או טכנולוגיות אחרות המכוונות ל-RNA.
• שילובים של "ASO + כימותרפיה". הרעיון הוא לסנכרן את המחזור: להוציא את התאים ממנוחה ולטפל בהם בשלב הפגיעות המקסימלית.
• סמני בחירה: עליית RUNX1C/BTG2 ומתילציה של הרגולטור RUNX1 בזמן הישנות הם מועמדים לריבוד חולים וניטור סיכונים.

הקשר: מה שכבר ידענו על RUNX1 ו-BTG2

• RUNX1 הוא גורם שעתוק מפתח בהמטופויזה; באונקהמטולוגיה זה פרדוקסלי: הוא יכול להתנהג כמדכא או כאונקוגן - ההקשר והאיזופורם קובעים רבות.
• BTG2 הוא מדכא גדילה/התמיינות ומתווך איתות לחץ; הפעלתו גורמת לעיתים קרובות להאטת מחזור התא ול"שקט" - דבר מועיל בתנאים רגילים, ובגידולים מסייע לשרוד את לחץ הטיפול.

מגבלות שכדאי לזכור

• הדרך למרפאה. כיוון ה-ASO לאונקוההמטולוגיה רק מתגבש; יש צורך במחקרי בטיחות/מתן ומשטרי טיפול משולבים מדויקים עם כימותרפיה.
• הטרוגניות של AML. לא כל החולים חווים הישנות דרך ציר RUNX1C→BTG2; יהיה צורך בפאנלים מאומתים כדי לבחור את אלו שבהם ה"מתג" באמת מופעל.
• ראיות לתוצאות: עד כה הוכחו בתאים/עכברים ובפרופיל מולקולרי של חולים; יש צורך בניסויים קליניים כדי לדון על תועלת בהישרדות.

מה הלאה?

• פיתוח ASO עבור RUNX1C ופרוטוקולי ערה והרג עם הדרגתיות של כימותרפיה.
• בדיקה קלינית של סמנים ביולוגיים (מתילציה של RUNX1C, BTG2, RUNX1) לגילוי מוקדם של עמידות רדומה.
• אונקולוגיה של איזופורם חורגת מעבר ל-AML: בודקת האם "מתגים" של איזופורם דומים מוסתרים גם בסוגי סרטן דם אחרים ובגידולים מוצקים.

מקור: האן סי. ואחרים. ציר RUNX1C-BTG2 ספציפי לאיזופורם מווסת את רגיעה ועמידות כימית ל-AML. גילוי סרטן הדם, 2025. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327