מחקר חדש מקשר רמות טריגליצרידים גבוהות להתפתחות ופרצה של מפרצת אבי העורקים

מאמר שפורסם בכתב העת Circulation מאחד גנטיקה אנושית ומודלים ניסיוניים כדי להגיע למסקנה פשוטה: היפרטריגליצרידמיה אינה רק "בת לוויה" של מחלות לב וכלי דם, אלא גורם מפתח למפרצת באבי העורקים הבטני (AAA). במודלים של עכברים, רמות טריגליצרידמיה גבוהות מאוד הובילו לגדילה מואצת של המפרצת, דיסקציה ואפילו קרע, בעוד שהורדת רמות טריגליצרידזיה (ASO ל-ANGPTL3) האטה את ההתקדמות. המנגנון הוא שחומצות שומן (פלמיטט) "שוברות" את ההבשלה של ליזיל אוקסידאז (LOX), אנזים ש"מקשר" אלסטין וקולגן בדופן אבי העורקים; ללא LOX תקין, הרקמה הופכת רופפת ופגיעה. בבני אדם, אקראיות מנדלית אישרה קשר סיבתי בין ליפופרוטאינים עשירים ב-TG לבין הסיכון ל-AAA.

רקע המחקר

מדוע AAA היא בעיה קלינית בלתי פתורה?
מפרצת אבי העורקים הבטני (AAA) היא מצב "שקט" עם תמותה גבוהה בעת קרע; אין תרופות יעילות המאטות את צמיחתה בצורה אמינה. האסטרטגיה כיום היא בדיקת אולטרסאונד בקבוצות סיכון וניתוח כאשר מגיעים לסף הקוטר. המלצות USPSTF: בדיקה בודדת בגברים בגילאי 65-75 שעישנו אי פעם; בנשים ללא גורמי סיכון - לא מומלץ.

מה נוסה בעבר ומדוע זה לא עבד
מספר גישות "אנטי-דיגרדציה" (למשל, דוקסיציקלין כמעכב מטאלופרוטאינאז של המטריצה) לא הצליחו להאט את הצמיחה של AAA קטנים בניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים, מה שדעך את התקוות לטיפול פשוט אנטי-דלקתי/אנטי-מטריקס.

תפקידם של ליפידים: המוקד עובר לחלקיקים עשירים ב-TG
בעוד ש-LDL-C נותר הגורם המרכזי למחלת לב כלילית, עבור AAA, יותר ויותר נתונים מצביעים על ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים (TRL, שאריות). סקירות מודרניות ומחקרים גנטיים (כולל אקראיות מנדליות) תומכים בקשר סיבתי בין רמות גבוהות של TG/TRL לבין הסיכון ל-AAA. מאמר חדש ב- Circulation (2025) שילב ניתוחי MR וניסויים והגיע לאותה מסקנה.

מכניקת דופן כלי הדם: היכן זה "עדין"
חוזק אבי העורקים נקבע על ידי "קשרי הצלב" של קולגן ואלסטין, שעליהם אחראי ליזיל אוקסידאז (LOX). משפחת ה-LOX מייצבת את המטריצה החוץ-תאית; כאשר היא חסרה/מעוכבת, אבי העורקים הופך רופף ונוטה להתרחבות - דבר שאושר הן על ידי סקירות והן על ידי מודלים ניסיוניים.

מדוע ANGPTL3 הוא מטרה אטרקטיבית?
ANGPTL3 מעכב ליפופרוטאין ליפאז; עיכובו מפחית באופן דרמטי את רמות הטיגרוםל (ובחלקו את רמות השומן הליפידיות האחרות). כבר קיימת תרופה מאושרת נגד ANGPTL3 (evinacumab) וגישות RNA נמצאות בפיתוח - כלומר, קיימים "כלים" לבדיקה קלינית של השערת "TG נמוך יותר → עיכוב AAA".

סיכום ההקשר
התחום עובר מרעיונות נוגדי דלקת "אוניברסליים" לציר של מטריצת שומנים: TRL/TG → שיבוש התבגרות המטריצה ו"קישור צולב" (כולל באמצעות LOX) → היחלשות דופן אבי העורקים → צמיחה/קרע של AAA. על רקע זה, העבודה במחזור הדם בוחנת באופן הגיוני סיבתיות עם גנטיקה ומראה במודלים שתיקון TG יכול להאט את התקדמותו - זהו הגשר בין אפידמיולוגיה למנגנון שחסר להפעלת ניסויים קליניים.

מה בדיוק הם עשו?

• בני אדם (גנטיקה): יישמו רנדומיזציה מנדלית, המשלבת נתונים גנומיים, פרוטאומיים ומטבולומיים - וקיבלו איתות סיבתי: ככל שרמות הליפופרוטאינים העשירים ב-TG וחלבונים/מטבוליטים הקשורים למטבוליזם של TG גבוהות יותר, כך הסיכון ל-AAA גבוה יותר.
• מנגנון (תאים/רקמות): רמות גבוהות של טריגליצרידים ופלמיטט הראו הפרעה בהבשלת LOX ומפחיתות את פעילותו → דופן אבי העורקים מאבדת את "קשרי הצולבות" שלה, מתרחבת ונקרעת בקלות רבה יותר. ביטוי יתר מקומי של LOX באבי העורקים הסיר את "הנזק" של היפרטריגליצרידמיה.
• עכברים (דגמי AAA):
  • בחסר ב-Lpl (היפרטריגליצרידמיה קיצונית), רוב בעלי החיים במודל אנגיוטנסין II מתו מקרע באבי העורקים;
  • Apoa5-/- (TG גבוה במידה בינונית) - צמיחה מואצת של AAA;
  • טרנסגני עבור APOC3 אנושי (TG גבוה מאוד) - דה-למינציה וקריעה.
• הוכחת היתכנות טיפולית: אוליגונוקלאוטיד אנטי-סנס ל-ANGPTL3 הפחית באופן דרמטי את רמות הטרגלידים ועיכב את התקדמות AAA בעכברים טרנסגניים APOC3 ובעכברי Apoe-/-.

למה זה חשוב?

מפרצת באבי העורקים הבטני היא מצב שקט וקטלני: קרע לעיתים קרובות מסתיים במוות, וכמעט ואין תרופות יעילות להאטת הגדילה של AAA (הבסיס הוא תצפית/סינון וניתוח כאשר מגיעים לסף). העבודה החדשה לראשונה באופן קפדני ורב-לינארי (גנטיקה → מנגנונים → מודלים) מראה כי ליפופרוטאינים עשירים ב-TGs הם החוליה המרכזית בפתוגנזה, וכי הפחתתם הממוקדת יכולה להפוך לאסטרטגיה תרופתית נגד AAA.

פרטים שכדאי לשים לב אליהם

• LOX כ"נקודת תורפה" של דופן אבי העורקים. ליזיל אוקסידאז "מקשר" בין סיבי אלסטין וקולגן. המחברים הראו שפלמיטט מפריע להבשלת LOX, וזהו גשר ישיר מחילוף החומרים של שומן לחוזק המכני של אבי העורקים. כאשר LOX הוגדל באופן מלאכותי באתר המפרצת, ההשפעה האנטי-אנוריזמטית חזרה, למרות טריגליצרידים גבוהים.
• "ראיות הפוכות": הפחתה פרמקולוגית של TG (ANGPTL3-ASO) עיכבה AAA בשני מודלים בלתי תלויים, מה שחיזק את הסבירות הקלינית.

מה המשמעות (פוטנציאלית) של זה עבור המרפאה?

• מטרה חדשה - ליפופרוטאינים עשירים ב-TG. עבודה בשנים האחרונות העבירה את המיקוד של AAA מ"LDL טהור" לדלקת ועיצוב מחדש של המטריצה. כאן, נוסף קשר קשיח ל-TG, עם מנגנון ברור באמצעות LOX. זה פותח מרחב לניסויים מונעים/טיפוליים של חומרים להורדת TG - מעיכוב ANGPTL3 ועד מסלולים אחרים לתיקון מטבוליזם של TG.
• סמנים ביולוגיים וריבוד סיכון: אם הקשר יאושר בקבוצות פרוספקטיביות, ניתן לכלול רמות טריגליצרידים ורמות חלקיקים עשירים בטריגליצרידים באלגוריתמים להערכת סיכונים ובחירה למעקב צמוד יותר בחולים עם AAA קטן/בינוני.

הצהרות אחריות חשובות

• עכברים אינם בני אדם: אפקט טיפולי של ANGPTL3-ASO ותיקון LOX הוכחו במודלים פרה-קליניים; עדיין אין נתונים קליניים. יש צורך בניסויי RCT כדי לבחון האם הפחתת TG מאטה את צמיחת AAA בבני אדם.
• MR - לגבי סיבתיות, אבל "בממוצע". רנדומיזציה מנדלית מפחיתה גורמים מבלבלים, אך מדברת על עלייה גנטית לכל החיים ב-TG, ולא על תנודות קצרות טווח אצל חולה מסוים. מעבר להתערבות תרופתית דורש בדיקה עצמאית.

הקשר: מדוע תגלית זו הגיונית

התמונה היא: ליפופרוטאינים עשירים ב-TG → חומצות שומן (פלמיטט) → פגם ב-LOX → דופן חלשה של אבי העורקים → גדילה/קרע של AAA. בעבר, AAA נקשר לדלקת, פירוק מטריקס ותפקוד לקוי של שריר חלק; עבודה חדשה זו מציבה את רכיב הליפידים ממש בלב תהליכים אלה - ומספקת "כפתור" התערבות שנבדק (הורדת TG).

מקור: Liu Y. et al. Circulation (פורסם לפני הדפסה, 5 באוגוסט 2025): "היפרטריגליצרידמיה כתורם מרכזי להתפתחות וקרע של מפרצת אבי העורקים הבטני: תובנות ממודלים גנטיים וניסויים." https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747