מה טבק עושה במהלך ההריון למוח של בני נוער: פירוט של מחקר ABCD הגדול

האם ניתן לראות את השפעות העישון במהלך ההריון עשר שנים מאוחר יותר בסריקות מוח של הילד? במחקר אורכי גדול של 5,417 ילדים (תוכנית ABCD), מדענים עקבו אחר השינוי בעובי ובשטח קליפת המוח מגיל 9-10 לגיל 11-12, והשוו את מסלולי ההתפתחות של אלו שנחשפו לטבק ו/או אלכוהול ברחם. המסקנה חדה וברורה למדי: חשיפה טרום לידתית לטבק קשורה לדילול מהיר יותר של קליפת המוח, בעיקר באזורים הקדמיים, בעוד שלא נמצאו קשרים משמעותיים לאלכוהול בטווח גילאים זה. דילול המוח עצמו הוא חלק נורמלי מהתבגרות המוח בגיל ההתבגרות, אך אצל אלו ש"נחשפו לטבק" הוא מתרחש מהר יותר ו/או מוקדם יותר, וזה מתואם עם בעיות התנהגות חיצוניות והפרעות שינה.

רֶקַע

חשיפה טרום לידתית לטבק (PTE) ולאלכוהול (PAE) היא בין גורמי הסיכון הנפוצים ביותר וניתנים למניעה עבור המוח המתפתח. ניקוטין ורכיבים אחרים של עשן טבק חוצים בקלות את השליה, ומשפיעים על טונוס כלי הדם, אספקת החמצן לעובר ויצירת רשתות עצביות. אתנול הוא טרטוגן מוכר; במינונים גבוהים, הוא גורם למגוון רחב של הפרעות אלכוהול עובריות (FASD), ובמינונים נמוכים יותר, להשפעות נוירו-קוגניטיביות והתנהגותיות עדינות יותר. תצפיות קליניות מקשרות זה מכבר PTE/PAE עם סיכון גבוה יותר לבעיות התנהגות, ליקויי קשב, הפרעות שינה וקשיי למידה אצל ילדים ומתבגרים.

קליפת המוח עוברת בדרך כלל "ארגון מחדש" במהלך גיל ההתבגרות: קליפת המוח הופכת בהדרגה דקה יותר ("גיזום" סינפטי ומיאלינציה מתרחשים), ושטח קליפת המוח משתנה באופן לא אחיד בין אזורים. לכן, נתונים אורכיים חשובים במיוחד להערכת השפעתם של גורמים טרום לידתיים - לא רק "כמה דקה קליפת המוח בגיל מסוים", אלא כיצד עוביה ושטחה משתנים לאורך זמן. בעבר, מחקרים רבים היו חתך-רוחב, עם מדגמים קטנים וחשיפות מעורבות (טבק ואלכוהול יחד), מה שהקשה על הפרדת התרומה של כל גורם והבנה האם מסלול ההתבגרות "הרגיל" מואץ או שתחילתו משתנה בזמן.

אתגר מתודולוגי נוסף הוא הערכת החשיפה עצמה: סקרים פוסט-הוק של אמהות נפוצים יותר, ורק לעתים רחוקות מאשרים את הנתונים באמצעות סמנים ביולוגיים (למשל, קוטינין). גורמים נלווים גם הם משחקים תפקיד: מעמד סוציו-אקונומי, בריאות נפשית של ההורים, שימוש בחומרים אחרים, עישון פסיבי. כל זה דורש קבוצות גדולות ומייצגות עם בדיקות MRI מרובות, עיבוד תמונה סטנדרטי וסטטיסטיקה קפדנית המותאמות להשוואות מרובות.

זוהי הנישה שממלאים הנתונים מפרויקט ABCD - המחקר האורכי הגדול בעולם על התפתחות המוח, שבו אלפי ילדים עוברים MRI חוזרים, בדיקות קוגניטיביות והתנהגותיות. במערך כזה ניתן להפריד בין השפעות PTE ו-PAE, לבחון מסלולים ספציפיים לאזור של עובי/שטח קליפת המוח בחלון הגילאים המרכזי של 9-12 שנים ולקשר אותם עם ביטויים חיצוניים - אימפולסיביות, תסמינים התנהגותיים, איכות שינה. המוטיבציה המעשית ברורה: אם עקבות של טבק תוך רחמי מתבטאות כהאצה של שינויים קורטיקליים במיוחד באזורים הקדמיים, זהו טיעון בעד תוכניות גמילה קפדניות מעישון בעת תכנון ובמהלך ההריון, כמו גם סיבה לנטר באופן מכוון את השינה וההתנהגות של ילדים עם PTE מאומת. תיאורטית, ממצאים כאלה עולים בקנה אחד עם הרעיון של "הזדקנות ביולוגית/אפיגנטית מואצת" עם חשיפה לטבק ועם השפעות של רעלי טבק על מיקרוגליה וגיזום סינפטי - השערות הדורשות בדיקות נוספות במעקב ארוך טווח.

מי ואיך נחקר

• קבוצה: 5417 משתתפי ABCD (21 מרכזים בארה"ב). הגיל הממוצע בתחילת המחקר היה 9.9 שנים; הגיל הממוצע במעקב היה 11.9 שנים. מרווח של כשנתיים בין ביקורים.
• חשיפות: חשיפה לאלכוהול טרום לידתי (PAE) וחשיפה לטבק (PTE) כפי שהוערכו על ידי סקרים של מטפלים - לפני ואחרי זיהוי הריון.
• תוצאות: עובי ושטח קורטיקליים ב-68 אזורים חלקיים, סולמות התנהגותיים (CBCL, BIS/BAS, UPPS), סולם הפרעות שינה. ניתוח - עם תיקון להשוואות מרובות (FDR).

ראשית, הנורמה ההתפתחותית. בממוצע, לכל הילדים יש קליפת מוח דקה יותר עם הגיל, והשטח באזורים שונים יכול לגדול או להתכווץ - אלו מסלולים טבעיים של התבגרות בגיל ההתבגרות. על רקע זה, החוקרים בחנו האם מסלולים אלו השתנו אצל ילדים עם PAE/PTE יחסית לבני גילם "הלא מושפעים".

תוצאות מפתח

• אלכוהול: בגילאי 9-12, לא נמצאו קשרים משמעותיים עם עובי/שטח קליפת המוח או עם השינוי שלהם לאורך זמן.
• טַבָּק:
  • כבר "על החתך" - קליפת המוח דקה יותר באזורים הפרמדיאניים (קליפת המוח הפרה-היפוקמפלית הדו-צדדית, קליפת המוח הארוביטית הצידית השמאלית; r≈0.04 חלקי, P <0.001, תיקון FDR);
  • עם הזמן - דילול מהיר יותר ב-11 אזורים פרונטליים ו-2 אזורים טמפורליים (כולל החלק הקדמי הרוסטראלי הדו-צדדי של העצם, החלק האמצעי הרוסטראלי, החלק העליון של העצם, הארובות המדיאליות, הסינגולציה הקדמית הרוסטראלית; pars אורביטליס ו-pars טריאנגולריס הימניים וכו'; |r|≈0.04, P <0.001).
• התנהגות: ככל שהדילול מהיר יותר, כך הציונים גבוהים יותר עבור בעיות התנהגות חיצוניות, אימפולסיביות (דחיפות שלילית), חיפוש אחר כיף והפרעות שינה - הקשרים חלשים אך ניתנים לשחזור (בדרך כלל |r|≈0.03-0.05), ובעיקר אצל ילדים עם PTE.

המחברים מפרשים את הקשרים הללו בזהירות: אולי לא מדובר רק בדילול "מהיר יותר", אלא בהתחלה מוקדמת יותר של אותם תהליכים - באופן קונבנציונלי, "העקומה מוזזת שמאלה". עובדה זו נתמכת על ידי הספרות על הזדקנות אפיגנטית מואצת אצל אנשים עם חשיפה טרום לידתית/נוכחית לטבק ועל הקשר בין מתילציה של DNA ועובי קליפת המוח ו"גיזום" סינפטי. זוהי עדיין השערה, אך היא מסבירה מדוע טבק נותן אות רחב ומתמשך יותר מאלכוהול בגיל ההתבגרות המוקדם.

מה שחשוב לפרקטיקה ולמדיניות

• אין רמה בטוחה של חשיפה לטבק במהלך ההריון. התוצאות תומכות בתוכניות אגרסיביות להפסקת עישון בתכנון ובתחילת ההריון - ההשפעה של הפסקת עישון (PTE) רחבה ויציבה יותר מאשר חשיפה לעישון (PAE) בגיל זה.
• ניטור התפתחותי: אצל ילדים עם PTE מאומת, יש לנטר התנהגות ושינה מקרוב יותר - כאן נראים קשרים עם דילול קורטיקלי מהיר יותר.
• תקשורת עם הורים. חשוב להסביר ש"קליפת המוח הדקה" אינה אבחנה, אלא סמן ביולוגי של המסלול, ויש צורך לעבוד לא עם מספר ה-MRI, אלא עם בעיות ספציפיות (שינה, אימפולסיביות, תסמינים חיצוניים).

כמה פרטים מתודולוגיים - מדוע ניתן לסמוך על נתונים אלה

• התכנון האורכי (שתי נקודות MRI במרווח של כשנתיים) במקום "פרוסה" אחת מפחית את הסיכון לבלבול בין הבדלי גיל לדינמיקה אמיתית.
• מדגם גדול וסטטיסטיקה קפדנית: 5417 ילדים, ניתוח של 68 אזורים עבור כל חצי כדור, בקרת FDR.
• בדיקות לאחר מעשה: כאשר מחלקים את התוצאות ל"המשיכה לעשן לאחר שנודע על ההריון"/"לא", ההשפעות חלשות יותר - כנראה שחלק מהאימהות מזלזלות בשימוש בהן, או שההבדלים בזמן החשיפה חשובים. אין בכך כדי לבטל את המסקנה העיקרית.

הגבלות

• חשיפה מדווחת עצמית. היעדר סמנים ביולוגיים (למשל קוטינין) מעיד על כך שייתכנו שגיאות בהערכת PTE/PAE. המחברים מכירים בכך במפורש ומציעים לתקן זאת בגלי ABCD עתידיים.
• חלון תצפית: המחקר מכסה את גיל ההתבגרות המוקדם; השפעות האלכוהול עשויות להתבטא מוקדם/מאוחר יותר, והשפעות תת-קורטיקליות לא נותחו כאן.
• אסוציאציה ≠ סיבתיות. אלו אסוציאציות מבוקרות בקפידה, לא ניסויים; נדרש אישור של מנגנונים (כולל אפיגנטיים).

לאן יגיע המדע הלאה?

• הוסיפו סמני חשיפה ביולוגיים (קוטינין) והאריכו את חלון התצפית לגיל ההתבגרות המאוחר.
• קישור אנטומיה לתפקוד: מבחנים קוגניטיביים, משימות התנהגותיות, פוליסומנוגרפיה לילית - כדי להבין אילו תפקודים "רגישים" יותר לדילול מואץ.
• לבדיקת הגשר האפיגנטי (מתילציה של DNA ↔ קצב השינויים הקורטיקליים) ברמת הנתונים האינדיבידואליים.

מַסְקָנָה

עקבות של טבק תוך רחמי במוח נראות לעין שנים לאחר מכן - כהאצה/התחלה מוקדמת של דילול נורמלי של קליפת המוח בגיל ההתבגרות, במיוחד באזורים הקדמיים; מסלול זה הוא המקושר לבעיות התנהגות ושינה תכופות יותר. עבור אלכוהול בגילאי 9-12, איתות כזה אינו נראה לעין.

מקור: מרשל AT ואחרים. חשיפה לטבק ואלכוהול טרום לידתיים ושינוי קורטיקלי בקרב בני נוער. JAMA Network Open, 2025;8(6):e2516729. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16729