כיצד הגוף לומד לעקוף תרופות קשות נגד סרטן

ישנן תרופות (למשל, אלובודין) שמוטמעות ב-DNA במהלך העתקתו ומפסיקות אותו: השרשרת נשברת, התא לא יכול להתחלק כרגיל - זה שימושי נגד וירוסים וסרטן. אבל חלק מהתאים מצליחים לשרוד. מאמר חדש שפורסם ב- Nucleic Acids Research מסביר כיצד: האנזים FEN1 עוזר "לנקות את ההריסות", והחלבון 53BP1, לעומת זאת, לפעמים חוסם הכל עם סרט ומפריע לתיקון. האיזון ביניהן קובע האם התא ישבר או ייחלץ החוצה.

רֶקַע

אילו סוגי תרופות ומדוע הן נחוצות? ישנן תרופות שנבנות לתוך ה-DNA במהלך העתקתו ומציבות "פקק" - השרשרת נשברת, התא אינו יכול להתחלק. זה שימושי נגד וירוסים וכמה גידולים. דוגמה לכך היא אלובודין.

איפה הבעיה? שתי צרות בו זמנית:

1. חלק מהתאים הרגילים סובלים - תופעות לוואי;
2. חלק מתאי הסרטן לומדים לשרוד תרופות כאלה - יעילותן יורדת. הסיבה לכך אינה ברורה לחלוטין.

כיצד משוכפל DNA באופן כללי. דמיינו סלילת כביש: זרם אחד עובר ברצועה רציפה (הגדיל המוביל), השני בחתיכות קצרות (הגדיל המאחר). את החלקים הללו - "שברי אוקזאקי" - יש לחתוך ולהדביק זה לזה בזהירות. זה נעשה על ידי האנזים FEN1 - מעין "קוצץ קצוות" - בלעדיו, התפרים עקומים ונקרעים.

מי מעלה את האזעקה. חלבון 53BP1 הוא "שירות החירום" של ה-DNA: ברגע שיש נזק איפשהו, הוא רץ לשם, מציב "קלטות" אזהרה ומפעיל אותות תיקון. במידה, זה טוב, אבל אם יש יותר מדי "קלטות", העבודה נעצרת - לא ניתן לסיים את הדרך.

מה שלא היה ברור לפני המחקר הזה

• מדוע שרשרת הפיגור (עם הרכבתה ההדרגתית) כה פגיעה כאשר היא נחשפת לתרופות "מפילות"?
• האם FEN1 יכול לעזור לתא "להתנקות" ולהתקדם, גם אם תרופה כזו כלולה בשרשרת?
• והאם עודף 53BP1 לא מפריע לתהליך הזה, והופך אבטחה היקפית רגילה לפקק תנועה?

מדוע לקחו על עצמם המחברים את העבודה?

בדקו רעיון פשוט: האיזון בין FEN1 ↔ 53BP1 קובע האם תא ישרוד מכה ב-DNA שלו. אם FEN1 מצליח לחתוך ולהדביק שברים, ו-53BP1 אינו מסתפק ב"חסימה", התא ממשיך להעתיק ולשרוד; אם לא, הנזק גובר והתא מת.

למה זה חשוב בהמשך?

לאחר שהבנו מי וכיצד מציל את התא מסמים "מקוטעים", ניתן:

• בחירת שילובים (שיפור האפקט במקומות בהם הגידול "תוקן בחוכמה" מדי);
• חיפוש אחר סמנים ביולוגיים (ניבוי תגובה ותופעות לוואי על סמך רמת FEN1/התנהגות 53BP1);
• להפוך את הטיפול למדויק ובטוח יותר.

מטאפורה פשוטה

תחשבו על העתקת DNA כעל אבן ריצוף שסוללת דרך חדשה.

• אלובודין הוא כמו לבנה על רצועת אספלט: הגלגלת עוברת עליה ולא יכולה להמשיך הלאה, המשטח נשבר.
• FEN1 הוא צוות של עובדי ניקיון: הם חותכים "מדשים" עודפים ומכינים את הקצוות כדי שעובדי הכביש יוכלו סוף סוף לסלול את האספלט באופן שווה.
• 53BP1 - שירות חירום עם סרט מחסום: מזהה בעיה ותולה סרט כך "שאף אחד לא ייגע בו". לפעמים זה שימושי, אבל אם יש יותר מדי סרט, התיקון נעצר לחלוטין.

מה שהראו מדענים

• כאשר FEN1 כובה, התאים הפכו רגישים במיוחד לאלובודין: נזק רב ל-DNA, ההעתקה הואטה, ההישרדות ירדה. ללא "צוות ניקוי", לא ניתן יהיה לפנות את הפסולת.
• אם מסירים גם 53BP1 מאותם תאים, המצב מתורמל חלקית: ה"סרט" מוסר, אנשי התיקון יכולים לעבוד שוב, והתא סובל את התרופה טוב יותר.
• הבעיה העיקרית מתרחשת באזורים שבהם DNA מועתק בגושים (מה שנקרא "שברי אוקזאקי"). שם, חיתוך ו"הדבקה" מהירים חשובים במיוחד - עבודתו של FEN1. ו-53BP1, אם יש יותר מדי ממנו, מפריע לתהליך הזה.

תרגום מביולוגיה לחיי היומיום: FEN1 עוזר "לנקות" ולהמשיך לתקן את הבד, גם אם נתקלים ב"לבנה" (אלובודין). 53BP1 בגבולות סבירים - הגנה היקפית, אך בעודף הוא הופך לפקק תנועה.

למה רופאים ורוקחים צריכים לדעת את זה?

• שילובי תרופות. אם הגידול למד לסבול תרופות "פרגמנטריות", הוא עלול לעשות זאת על חשבון FEN1. אז מכה כפולה הגיונית: לפרק את ה-DNA + להפריע לניקוי (לכוון ל-FEN1). זה עדיין רעיון למחקר, אבל כבר עם מנגנון ברור.
• מי ירוויח ומי לא. רמות FEN1 והתנהגות 53BP1 יכולות להיחשב כסמנים ביולוגיים: הן מנבאות טובות יותר של תגובה ותופעות לוואי.
• בטיחות: הבנת מסלול FEN1 ↔ 53BP1 יכולה תיאורטית להפחית רעילות לתאים בריאים על ידי התאמת מינונים ולוחות זמנים.

חשוב לא להפריז בהערכה

אלו היו מודלים של תאים, לא ניסויים קליניים. אנו מבינים את המנגנון, אך עדיין איננו יודעים כיצד להתערב בצורה הטובה והבטוחה ביותר בחולים. יש צורך במחקרים ברקמות אנושיות ובתרופות אחרות באותה קטגוריה.

מַסְקָנָה

תרופות ששוברות DNA הן כלי רב עוצמה. אבל התוצאה נקבעת על ידי הניקוי שאחרי התאונה. אם "מנקה" FEN1 יתמודד ו"סרט החירום" 53BP1 לא יחנוק את התיקון, התא ישרוד את המכה. אם לא, הוא יישבר. לאחר שהבינו את הדיאלוג הזה בין שני החלבונים, מדענים מקבלים רעיונות חדשים כיצד לשפר את ההשפעה האנטי-סרטנית ולהפחית את הנזק בו זמנית.