חיסון נגד גידולים נגד "התמוטטות" KRAS: תוצאות מעודדות ראשונות בסרטן הלבלב והמעי הגס

התוצאות הסופיות של ניסוי שלב 1 AMPLIFY-201 פורסמו ב- Nature Medicine: החיסון האמפיפילי ה"מוכן לשימוש" ELI-002 2P, המכוון למוטציות KRAS (G12D ו-G12R) ומועבר ישירות לבלוטות הלימפה באמצעות תנועה של אלבומין, גרם לתגובות חזקות וארוכות טווח של תאי T בחולים עם סרטן הלבלב והמעי הגס עם מחלה שיורית מינימלית לאחר טיפול מקומי. עוצמת התגובה החיסונית הייתה בקורלציה עם התוצאות הקליניות: בחולים עם תגובת T "גבוהה", ההישרדות החציונית ללא הישנות רדיולוגית והישרדות כוללת לא הושגו, בעוד שבחולים "נמוכים" היא הייתה 3.02 חודשים ו-15.98 חודשים, בהתאמה. לא זוהו אותות בטיחות חדשים.

רֶקַע

• צורך גדול שאינו מסופק. לאחר טיפול "רדיקלי", סרטן הלבלב (PDAC) חוזר לעתים קרובות מאוד: בסדרות מסוימות, כ-60-80% מהחולים חווים הישנות ב-1-2 השנים הראשונות. במקרים רבים, ניתן לזהות הישנות באמצעות ctDNA-MRD מוקדם יותר מאשר באמצעות הדמיה - מצב חיובי ל-ctDNA מנבא באופן עקבי הישנות מהירה של המחלה והישרדות גרועה יותר.
• מדוע KRAS? מוטציות KRAS קיימות ב-85-90% מכלל מקרי סרטן PDAC ובכ-50% מכלל מקרי סרטן המעי הגס; בתת-סוגי PDAC, הנפוצים ביותר הם G12D (כ-40-45%) ו-G12R (כ-10-17%). משמעות הדבר היא שמיקוד התגובה החיסונית לנאו-אנטיגנים "ציבוריים" אלה עשוי לכסות חלק גדול מהחולים.
• במה שונה החיסון מ"כדורי KRAS"? מעכבי KRAS G12C פועלים רק בחלק נדיר של תאי PDAC (כ-1-2%), ועבור G12D/G12R, מעכבים כימיים עדיין נמצאים בניסויים מוקדמים (למשל, MRTX1133). לכן, אסטרטגיית החיסון - גירוי תאי T לזהות את גרסאות KRAS הנפוצות ביותר - נראית מעשית ב-PDAC/CRC.
• חלון היישום הוא "מחלה שיורית מינימלית ". ההיגיון הוא שכאשר הגידול כבר אינו נראה לעין, אך ctDNA/ביומרקרים מצביעים על עקבות של מחלה, קל יותר למערכת החיסון "לקבל" נגעים מיקרוסקופיים. זו הסיבה ש-AMPLIFY-201 כלל חולי MRD+ לאחר טיפול מקומי.
• העברה לבלוטות הלימפה באמצעות "הרמת אלבומין". ב-ELI-002, האנטיגנים הפפטידיים של KRAS (G12D/R) והאדג'ובנט CpG-7909 הופכים לאמפיפיליים: "זנבות" הליפיד נצמדים לאלבומין ו"מעבירים" את הקומפלקס לבלוטות הלימפה, שם נוצרת תגובת T חזקה יותר מאשר בחיסוני פפטיד קונבנציונליים. פלטפורמה זו ("הרמת אלבומין") אומתה באופן פרה-קליני ובשלבים מוקדמים.
• למה "מהמדף" ולא מותאם אישית. חיסוני mRNA מותאמים אישית עבור PDAC כבר הראו אימונוגניות, אך דורשים ייצור וזמן אישיים על ידי המטופל. ELI-002 משתמש באפיטופים "ציבוריים" של KRAS מוכנים מראש, כך שפוטנציאלית קל ומהיר יותר להרחבה - יתרון חשוב לטיפול אדג'ובנטי.
• איפה המרפאה נמצאת כעת? שלב 1 של AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) במחקר Nature Medicine הראה תגובה גבוהה של T ואת הקשר שלה לתוצאות בחולים עם PDAC/CRC לאחר טיפול מקומי. שלב 1/2 של AMPLIFY-7P (גרסה מורחבת עם 7 פפטידים) נמצא בעיצומו עם הקצאה אקראית לעומת מעקב.

מהו החיסון הזה ואיך הוא פועל?

ELI-002 2P הם אנטיגנים פפטידיים אמפיפיליים כנגד KRAS המוטנטי (G12D, G12R) + אדג'ובנט אמפיפילי CpG-7909. למולקולות יש זנבות ליפידים "תפורים" עליהן, אשר נקשרים לאלבומין ונושאים את הקומפלקס הרחק מאתר ההזרקה לבלוטות הלימפה, שם האנטיגן נלכד על ידי תאים דנדריטים - כך נוצרת תגובת CD4⁺/CD8⁺ חזקה יותר מאשר בחיסוני פפטיד קונבנציונליים. KRAS הוא מטרה נוחה: מוטציות גורם מתרחשות בכ-93% מ-PDAC וכ-50% מ-CRC, מזוהות על ידי אללים HLA רבים ורק לעתים רחוקות "אובדות" במהלך התפתחות הגידול.

עיצוב AMPLIFY-201

המחקר כלל 25 חולים (20 עם סרטן ראשוני, 5 עם סרטן קרום הרחם והרחם) לאחר טיפול מקומי רדיקלי, שלא הראו סימני גידול בתמונות, אך נותרה מחלה שיורית מינימלית (MRD⁺) - לפי ctDNA ו/או סמני גידול (CA19-9, CEA). החיסון ניתן כמונותרפיה. נכון לתאריך הסף (24 בספטמבר 2024), חציון המעקב היה 19.7 חודשים; ביקורי הפרוטוקול הושלמו באוגוסט 2024.

תוצאות עיקריות

• אימונוגניות. 84% (21/25) מהחולים הראו תגובות של תאי T ספציפיים ל-mKRAS; 100% הגיבו לשני המינונים המקסימליים של אדג'ובנט. 71% גרמו לתגובות CD4⁺ ו-CD8⁺ כאחד; הרוב הראו פרופיל ציטוטוקסיות (גרנזים B, פרפורין) וזיכרון.
• סף תגובה "יעילה". ניתוח ROC זיהה סף של עלייה פי 9.17 בתגובת T (לעומת קו הבסיס). בחולים מעל הסף, חציון ההישרדות ללא הישנות רדיולוגית לא הושג לעומת 3.02 חודשים "מתחת לסף" (HR 0.12; p=0.0002); חציון ההישרדות הכוללת לא הושג לעומת 15.98 חודשים (HR 0.23; p=0.0099).
• "התפשטות אנטיגן". התפשטות אנטיגן נצפתה ב-67% מהמקרים - הופעת תאי T על אנטיגנים סרטניים בודדים שלא נכללו בחיסון. זהו סימן לכך שההתקפה הראשונית על KRAS "הגבירה" חסינות רחבה יותר נגד גידולים.
• בטיחות: לא זוהו אותות רעילות חדשים במהלך המעקב המורחב.

למה זה חשוב?

סרטן הלבלב וכמה גידולים במעי הגס והרקטום עם מוטציות KRAS מגיבים בצורה גרועה לאימונותרפיה ולעתים קרובות חווים הישנות גם לאחר טיפול "רדיקלי". כאן, מוצגת אסטרטגיה ריאלית לטיפול תחזוקתי בחולי MRD⁺: חיסון סטנדרטי שאינו דורש ייצור ארוך, עם אספקה ברורה לבלוטות הלימפה וסמן ביולוגי בעל תועלת (משרעת תגובת T ≥9.17×). זה מבדיל את ELI-002 מחיסוני ניאו-אנטיגן מותאמים אישית, שהם יעילים אך קשים לייצור.

מה שזה לא מוכיח (מגבלות)

זהו מחקר פאזה 1 קטן ולא אקראי; חלק מהחולים קיבלו טיפול נוסף כאשר סמנים ביולוגיים עלו, דבר שעשוי היה להשפיע על התוצאות. הקשר בין תגובת T חזקה → תועלת קלינית הוא משכנע, אך יש צורך במחקרי פאזה 2/3 אקראיים, כולל בשילוב עם כימותרפיה/אימונותרפיה ועבור וריאנטים אחרים של KRAS.

מה הלאה?

המחברים מדגישים את הפוטנציאל של התערבות מוקדמת בחלון MRD ובדיקת שילובים (למשל נקודות בקרה) - במיוחד מאחר שחלק מהחולים ללא הישנות רדיולוגית לאחר החיסון עברו טיפול נוסף. תוכנית קלינית נוספת נמצאת בעיצומה (NCT04853017). במקביל, מומחים עצמאיים קראו לפרשנות מדוקדקת של תוצאות שלב 1 ולהמתין לאישור אקראי.

מקור: Nature Medicine, 11 באוגוסט 2025 - חיסון אמפיפילים ספציפי ל-mKRAS, המכוון לבלוטות הלימפה, בסרטן הלבלב והמעי הגס: תוצאות סופיות של ניסוי שלב 1 AMPLIFY-201.