"חמצן לתאים": שתל פשוט עזר להוריד את רמות הסוכר ללא תרופות חזקות

שתל "חמצן" חדש לטיפול בסוכרת מסוג 1 תואר ב- Nature Communications: מחולל חמצן אלקטרוכימי קומפקטי (iEOG) מספק באופן רציף חמצן₂ לקפסולה מאקרו עם תאים מפרישי אינסולין. מערכת זו מאפשרת אריזה צפופה של איי לבלב מבודדים (עד 60,000 IEQ/מ"ל) ושומרת על קיומם והפרשתם גם בתנאי חמצן נמוכים. בחולדות עם סוכרת, המכשיר שהושתל מתחת לעור שמר על רמות סוכר תקינות עד שלושה חודשים - ללא דיכוי חיסוני. חולדות ביקורת, ללא חמצן, נותרו היפרגליקמיות.

רֶקַע

• הבעיה הטכנית העיקרית היא חמצן. ברגע שאנחנו "מסתירים" את התאים מאחורי הממברנה ומכניסים את המכשיר מתחת לעור (בצורה נוחה וקלה לחילוץ), הם חסרים חמצן: הדיפוזיה דרך הממברנה והמקום הדל בכלי הדם אינה עונה על הצרכים של האיים ה"רעבים". מכאן המוות המוקדם, העבודה החלשה והצורך לדלל מאוד את הזריעה - אחרת הקפסולה מתבררת כעצומה.
• למה זה כל כך קשה פיזית? חמצן עובר דרך רקמות רק למרחקים קצרים מאוד, ולתאים עטופים בקפסולה אין כלי דם משלהם - בחודשים הראשונים הם חיים רק בזכות דיפוזיה פסיבית. כל עיבוי של חומרים או "דחיסה" של תאים מעבירה במהירות את מרכז הקפסולה להיפוקסיה.
• מה ניסית בעבר?
  • הם ייצרו מקרו-מכשירים הניתנים למילוי חוזר בחמצן (לדוגמה, βAir): יש בפנים מאגר שמתמלא בחמצן מדי יום; נערכו ניסויים פרה-קליניים וניסויים קליניים מוקדמים. זה עובד, אבל זה דורש עבודה רבה עבור המטופל.
  • נוסו תורמי חמצן כימיים וחומרי "נשא" (תרכובות פרפלואורו): הם עוזרים, אך נותנים אפקט קצר וקשה לשליטה. הופיעו גם מסגרות "אוויר" להאצת אספקת חמצן לעובי הג'ל.
  • הקפסולות עצמן ואתרי ההשתלה (ממברנות דקות, טרום-וסקולריזציה) שופרו, אך ללא מקור חיצוני של חמצן (O₂) הן עדיין נתקלות במגבלות צפיפות התאים.
• איזה פער בפאזל ממלאת העבודה החדשה? מחברי Nature Communications מראים אספקה רציפה של חמצן ממיני-גנרטור ממש בתוך מערכת המקרו-אנקפסולציה: המכשיר לוקח מים מהרקמות ומשחרר באופן אלקטרוכימי חמצן, אשר "נושם" באופן שווה לאורך הקפסולה המכילה תאים. הרעיון הוא לתת לקפסולה "מדחס אקווריום משלה" כדי שתוכל לארוז יותר תאים ועדיין לשמור עליהם בחיים ופעילים - אפילו במקום תת-עורי, לא "מחומצן" במיוחד.

למה זה בכלל הכרחי?

השתלת איי בטא היא אחת הדרכים המבטיחות ביותר ל"ריפוי פונקציונלי" לסוכרת מסוג 1. אך ישנם שני מכשולים עיקריים:

1. חסינות - בדרך כלל דורשת תרופות מדכאות חיסון לכל החיים;
2. רעב חמצן - כמוסות המגנות על מערכת החיסון מנתקות בו זמנית תאים מכלי הדם, ותאי בטא, רעבי חמצן, "נחנקים" במהירות. המחקר החדש פוגע במכשול השני: הוא מספק לקפסולה מקור חמצן משלה ומבוקר.

כיצד השתל פועל

• שני חלקים. במארז טיטניום ישנו מחולל חמצן מיני (iEOG), אשר שואב מים מהנוזל הבין-תאי ומשחרר O₂ באמצעות אלקטרוליזה; לידו ישנה קפסולה ליניארית דקה עם תאים (בדומה ל"נקניקייה" ארוכה), שדרכה עובר צינור חדיר לגז: חמצן נספג באופן שווה לאורך כל הקפסולה. בין התאים לרקמות ישנה קרום חדיר למחצה (אלקטרוספין + אלגינט): גלוקוז ואינסולין עוברים דרכו, תאי חיסון לא.
• מידות: הגרסה השנייה של iEOG היא בקוטר 13 מ"מ ועוביה 3.1 מ"מ, ומשקלה כ-2 גרם. כאשר משלבים אותה עם קפסולה, ניתן להכניס ולהוציא מערכת כזו דרך חתך קטן, דבר שחשוב לבטיחות.
• פרודוקטיביות. הגנרטור מייצר כ-1.9-2.3 סמ"ק חמצן לשעה ושומר על הזרימה שצוינה במשך חודשים ואף שנים (בניסויים ארוכי טווח בתמיסת מלח - עד 2.5 שנים), ולאחר השתלה בחולדות, רמה זו נשמרה. זרימה כזו מחושבת כדי לכסות את הצרכים של מאות אלפי אקוויוולנטים של איי לבלב - סדר הגודל שאדם זקוק לו.

מה הראו הניסויים

• במבחנה: בריכוז של 1% O₂ (היפוקסיה חמורה), חמצון שמר על הכדאיות וההפרשה באגרגטים של INS-1 ובאיים קטנים אנושיים ארוזים בשכבה צפופה מאוד (60,000 IEQ/mL).
• In vivo (חולדות). לאחר השתלה תת עורית במודל סוכרת אלוגני, מערכת iEOG נירמלה את רמות הגליקמיה עד 3 חודשים ללא דיכוי חיסוני; מכשירים ללא חמצן לא השפיעו. היסטולוגיה סביב הגנרטור לא הראתה תגובות לוואי משמעותיות.

למה זה חשוב למרפאה?

• צעד לקראת "ממדים מציאותיים". כדי לספק למבוגר מינון של 300-770 אלף IEQ, הקפסולה חייבת להיות ארוזה היטב - זה תמיד היה מוגבל על ידי חמצן. אספקת O₂ מבוקרת "מסירה את התקרה" על צפיפות ומאפשרת להפוך את המכשיר לקומפקטי מספיק להשתלה אמיתית.
• בנוסף לנוחות. בעבר ניסינו תורמי חמצן כימיים (מי חמצן) - הם לא פועלים לאורך זמן והם בלתי נשלטים, כמו גם מאגרי חמצן עם "מילוי מחדש" יומי דרך העור - מסורבלים ולא נוחים. כאן, החמצן מסופק באופן קבוע ובמינונים מדודים, ללא זריקות.

פרטים טכניים שמרשימים

• מקור המים הוא רקמה. iEOG קולט אדי נוזל אינטרסטיציאלי דרך "חלון" נקבובי, ולאחר מכן משתמשים במכלול ממברנה-אלקטרודה קלאסי (MEA) ובמתח של 1.4-1.8 וולט כדי להפריד מים ל-H₂ ו-O₂; גזים מוסרים דרך ערוצים שונים.
• עמידות. שלושה מכשירים בתמיסת מלח פעלו במשך 11 חודשים, שנתיים ו-2.5 שנים על זרם ישר ללא פגיעה עקב זרימת חמצן; לאחר השתלה בחולדות עם ליקוי חיסוני ועם מערכת חיסונית תקינה, הביצועים נשמרו.

מגבלות ו"מה הלאה"

זה עדיין טרום-קליני: חולדות, צפיפות גבוהה בקפסולה, אספקת חמצן - הכל נהדר, אבל בדיקות מפתח עוד לפנינו:

• התאמה למינונים ולמסגרות זמן אנושיות;
• אמינות ואספקת חשמל של אלקטרוכימאים בגוף האדם במשך שנים (ארכיטקטורת אספקת החשמל אינה מפורטת במאמר);
• מזעור של פיברוזיס סביב הקפסולות ויציבות דיפוזיה;
• ניסויים על תאי גזע בטא ובמודלים הקרובים יותר לבני אדם. המחברים משווים בגלוי את הפתרון שלהם לגישות קודמות וממקמים אותו כפלטפורמה לקפסולות הניתנות לתרגום קליני.

מַסְקָנָה

כדי שתאי בטא מושתלים יוכלו לחיות ולתפקד ללא מדכאי חיסון, הם צריכים לנשום. צוות קורנל ושותפיה הראה כי מחולל חמצן מיניאטורי המובנה בתוך קפסולה ליניארית יכול "להזין" תאים ב-O₂ למשך זמן מספיק ובאופן שווה מספיק כדי שיוכלו לעמוד בצפיפות גבוהה ולהפחית סוכר אפילו במיקום תת עורי. המרפאה עדיין רחוקה, אך ההיגיון ההנדסי פשוט ויפה - לתת לתאים אוויר היכן שחסר.