השמנת יתר והלבלב: מדלקת לסרטן - והאם ירידה במשקל יכולה להפוך את המסלול

סקירה חדשה בכתב העת Nutrients מאגדת יחד את מה שלעתים קרובות נחשב בנפרד: כיצד עודף שומן בגוף - במיוחד שומן בטני ושומן בתוך הלבלב עצמו - מגביר את הסיכון לדלקת לבלב חריפה וכרונית ומאיץ את הדרך לסרטן הלבלב. המחברים כיסו את מכניקת התהליך - החל מליפוטוקסיות וחוסר איזון חיסוני ועד לאדיפוקינים ועמידות לאינסולין - והוסיפו רובד מעשי: מה ירידה במשקל, תרופות מבוססות אינקרטין (GLP-1, אגוניסטים כפולים של GIP/GLP-1), טכניקות אנדוסקופיות וניתוח בריאטרי עושים למניעה ולמהלך של מחלות "לבלב". המסקנה קצרה: השמנת יתר היא גורם סיכון רב-מסלולי ללבלב, וירידה נכונה במשקל יכולה לשנות את מסלול המחלה לכיוון בטוח יותר.

רֶקַע

השמנת יתר הפכה לאחד ה"גורמים" העיקריים למחלות לבלב בעשורים האחרונים. זה לא רק עניין של מספר על המשקל: שומן בטני ומשקעי שומן חוץ רחמיים בלבלב עצמו (שומן תוך-לבלבי, IPF) מסוכנים במיוחד. חדירת שומן כזו משנה את הביוכימיה המקומית, מגבירה דלקת והופכת את הרקמה לפגיעת הן לנזק חריף (דלקת הלבלב) והן לשינויים אונקוגניים ארוכי טווח.

• השמנת יתר מגבירה את הסיכון לדלקת לבלב חריפה (AP) ומחמירה את מהלך המחלה: יותר נמק, אי ספיקת איברים וסיבוכים.
• בלבלב כרוני (CP), הפרעות מטבוליות, IPF ועמידות לאינסולין מאיצות פיברוזיס ופוגעות בתפקוד האקסוקריני/אנדוקריני.
• עבור סרטן הלבלב, השמנת יתר היא גורם סיכון עצמאי להופעה מוקדמת: דלקת כרונית, אותות אדיפוקינים ואינסולין יוצרים את "האדמה" לגידול.

בתרחישים חריפים, היפרטריגליצרידמיה וכולליתיאזיס, השכיחים יותר עם עודף משקל, ממלאים תפקיד מפתח. במהלך התקף, ליפאז בלבלב מפרק טריגליצרידים במוקד הדלקת, ומשחרר חומצות שומן לא אסטריות - הן רעילות לתאי האצינר, משבשות את המיטוכונדריה ואת הומאוסטזיס הסידן, ומעוררות נמק ותגובה דלקתית מערכתית. דלק נוסף הוא "תכלילים" שומניים בתוך הבלוטה עצמה (IPF): הם זמינים לליפוליזה מקומית ותומכים באש הדלקת.

• גורמים שבאמצעותם השמנת יתר "מזיקה" לנזק ללבלב:

1. ליפוטוקסיות (חומצות שומן, סרמידים) → עקה תאית ונמק.
2. דלקת מערכתית (IL-6, TNF-α) והפעלת NF-κB.
3. עמידות לאינסולין/סוכרת סוג 2 → היפר-אינסולינמיה, אותות IGF.
4. אדיפוקינים (↑לפטין, ↓אדיפונקטין) עם אפקט פרו-פיברוטי/פרוליפרטיבי.
5. שינויים במיקרוביוטה ובמטבוליטים שלה המשפיעים על הסביבה החיסונית.

באונקולוגיה של הלבלב, אותה רצועה פועלת "ממרחק רב". רקמת שומן לא מתפקדת מתנהגת כמו איבר אנדוקריני: דלקת כרונית, אותות PI3K/AKT/mTOR ו-JAK/STAT, שיפוץ סטרומלי מחמירים את רגישות הגידול לכימותרפיה. מבחינה אפידמיולוגית, BMI גבוה ועלייה במשקל קשורים לסיכון גבוה יותר ולהישרדות גרועה יותר.

ירידה במשקל נחשבת באופן הגיוני לאסטרטגיה מניעה וטיפולית רב-ערוצית עבור הלבלב: היא מפחיתה שומן בטני ותוך-איברי, משפרת את הרגישות לאינסולין ומפחיתה את מידת הדלקת הסיסטמית. הכלים - מאורח חיים ועד טיפול תרופתי, טכניקות אנדוסקופיות וניתוח בריאטרי - משתנים בעוצמתם ובסיכונם, אך המטרה זהה: "לקרר" את הרקע הדלקתי ולהסיר את הלחץ המטבולי מהבלוטה.

• דגשים מעשיים המהווים את ההקשר של הסקירה:
  • אגוניסטים של GLP-1 ואגוניסטים כפולים של GIP/GLP-1 (טירזפטיד) מספקים ירידה משמעותית במשקל ויתרונות מטבוליים; מחקרים מבוקרים ואקראיים גדולים ומטה-אנליזות אינם מאשרים סיכון מוגבר לסרטן לבלב/AP בעל משמעות קלינית, אם כי עדיין יש לנקוט משנה זהירות וניטור.
  • תמיסות אנדוסקופיות (בלונים, ריפודים לתריסריון) יעילות מבחינה מטבולית; מקרים של דלקת לבלב תוארו עם כמה מכשירים - בחירה ותצפית חשובים.
  • ניתוח בריאטרי הוא השיטה החזקה והבת קיימא ביותר עם הפחתה ארוכת טווח בסיכון לסרטן; עלייה במחלת אבני מרה אפשרית בחודשים הראשונים → טיפול מונע עם חומצה אורסודאוקסיכולית הגיוני.
  • ב-CP, ליקויים תזונתיים ואוסטאופניה/אוסטאופורוזיס שכיחים: יחד עם ירידה במשקל, יש צורך בתמיכה תזונתית מתאימה וב-PZE (אנזימים).

מבחינה טכנולוגית, התחום מתקדם במהירות בהערכה לא פולשנית של שומן בלבלב ופיברוזיס (פרוטוקולי MRI, PDFF, סטנדרטים רב-מרכזיים), וניתוחים גנטיים ומנדליאנים מצביעים יותר ויותר על התפקיד הסיבתי של שומן בלבלב. אך המסקנה המעשית העיקרית כבר ברורה: השמנת יתר "פוגעת" בלבלב מכמה חזיתות בו זמנית, ולכן כל אסטרטגיה תקפה לירידה בת קיימא במשקל אינה קוסמטית, אלא מניעה של דלקת לבלב וסיכונים פוטנציאליים לסרטן.

מה חדש וחשוב בסקירה זו

• השמנת יתר מגבירה את הסיכון ומחמירה את מהלך דלקת הלבלב החריפה (AP) - לא רק באמצעות אבני מרה "קלאסיות" והיפר-טריגליצרידמיה, אלא גם עקב שומן תוך-לבלבי, המשמש כדלק לדלקת. הנטייה לצורות חמורות, סיבוכים ואי ספיקת איברים גבוהה יותר עם BMI גבוה והיקף מותניים גבוהים.
• בלבלב כרוני (CP), תפקיד ההשמנה אינו חד משמעי: שומן בלבלב וכשלים מטבוליים קשורים להתקדמות המחלה, אך בתצפיות מסוימות, נתקלים גם ב"פרדוקס ההשמנה" (פיברוזיס רקע היה קשור לעיתים לאפיזודות פחות חמורות של "אקוטי על כרוני"). יש צורך במחקרי סיבה ותוצאה מדוקדקים.
• עבור סרטן הלבלב, השמנת יתר היא מאיץ של התפתחות סרטן: דלקת כרונית, חוסר איזון באדיפוקינים, צירי NF-κB ו-PI3K/AKT/mTOR, וכנראה גם מיקרוביוטה, מהווים את "האדמה" לגידול; אצל אלו שכבר חולים, עודף משקל לעיתים קרובות מחמיר את הפרוגנוזה.
• ירידה במשקל פועלת במספר דרכים. הפחתת שומן בטני ושומן איברי גוף, שיפור הרגישות לאינסולין והפחתת דלקת מערכתית הם המטבע המשותף ליתרונות הלבלב; מגוון הכלים נע בין אורח חיים ועד התערבויות פרמקולוגיות, אנדוסקופיות וכירורגיות.

כיצד השמנת יתר "סוללת את הדרך" לדלקת הלבלב

• אבנים ומרה. השמנת יתר מגבירה את הליטוגניות של מרה ואת היפומוטיליות של שלפוחית השתן - הסיכון לפתחי יציאות מרה עולה.
• היפרטריגליצרידמיה. במהלך התקף, ליפאז מפרק טריגליצרידמיה עם שחרור של חומצות שומן לא אסטריות - הן פוגעות בתאים אצינריים, משבשות את המיטוכונדריה ואת הומאוסטזיס של סידן, ומגבירות נמק.
• עמידות לאינסולין וסוכרת סוג 2. עקה חמצונית ושרירות פרו-דלקתית מוסיפים שמן למדורה; טיפולים מסוימים נחשדו זה מכבר כקשורים ל-OP (ראה להלן), אך ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים גדולים לא אישרו את החששות.
• שומן תוך-לבלב (IPF). "תכלילים" שומניים בתוך הבלוטה - מצע מוכן לליפוליזה ולדלקת מקומית, קשורים הן לסיכון והן לחומרת אירוע הלבלב.

התמונה מורכבת יותר עם מחלת CP. מצד אחד, השמנת יתר ו"לבלב שומני" קשורים לפיברוזיס ולהפרעות מטבוליות; מצד שני, ישנם נתונים לפיהם פיברוזיס בולט "מגן" מפני ההתלקחויות הקשות ביותר של דלקת חריפה על רקע מחלת CP. יחד עם זאת, לחולים עם מחלת CP יש בדרך כלל מחסור בוויטמינים מסיסים בשומן וירידה במסת עצם - תמיכה תזונתית נותרה אבן הפינה של הטיפול. הסקירה מציינת גם התקדמות במדדי MRI להערכה לא פולשנית של פיברוזיס (לדוגמה, פרוטוקולים רב-מרכזיים כמו MINIMAP) ואפילו רמזים גנטיים/מנדליים לטובת התפקיד הסיבתי של שומן בבלוטה.

השמנת יתר וסרטן הלבלב: מנגנונים ועובדות

• אפידמיולוגיה. מטא-אנליזות וקונסורציומים (PanScan וכו') מראים באופן עקבי שככל ש-BMI גבוה יותר, כך הסיכון לטרשת נפוצה גבוה יותר; עלייה במשקל קשורה להופעה מוקדמת יותר ולהישרדות גרועה יותר.
• ביולוגיה. רקמת שומן לא מתפקדת כאיבר אנדוקריני: ציטוקינים מעודדי דלקת, אותות לפטין/אדיפונקטין ואינסולין/IGF מפעילים מסלולי גידול ובונים מחדש את "הקליפה" הסטרומלית, מה שמחמיר את התגובה לכימותרפיה.
• מיקרוביוטה. הולכות וגדלות הראיות לגבי תפקיד הפלורה במעיים בקרצינוגנזה של הלבלב - החל ממטבוליטים ועד ל"מכווננים" של מערכת החיסון.

מה נותנת ירידה במשקל - כלים ו"פרופיל הלבלב" שלהם

• אינקרטינים (אגוניסטים של GLP-1).
  • מפחיתים משמעותית את משקל הגוף, משפרים את בקרת הגליקמיה ואת הסיכון הלבבי.
  • חששות מסרטן פעיל-גוף/סרטן לא אושרו בניסויים קליניים מבוקרים ובמטא-אנליזות גדולות (LEADER, SUSTAIN-6 וכו'); רגולטורים (EMA/FDA) אינם רואים קשר סיבה-תוצאה מוכח.
  • במודלים של סרטן, ישנם רמזים להשפעות נוגדות התרבות (עיכוב NF-κB, PI3K/AKT/mTOR, רגישות מוגברת לכימותרפיה), אך הדבר לא הוכח קלינית.
  • נותרו התוויות נגד אצל אנשים עם סרטן MEN2/סרטן בלוטת התריס מדולרי משפחתי.
• אגוניסטים כפולים של GIP/GLP-1 (טירזפטיד).
  • ירידה שיא במשקל בתוכניות SURMOUNT/SURPASS.
  • על פי נתוני הסיכום של ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים - אין עלייה בסיכון לפתח התפתחות של כאבי בטן שאושרו קלינית; דינמיקה חיובית של עמידות לאינסולין והורמונים, בעלת פוטנציאל חשיבות לביולוגיה של "הלבלב".
  • מעקב ארוך טווח נמשך.
• שיטות אנדוסקופיות.
  • בלוני קיבה (IGB) - אופציה למי שאין אינדיקציה/שאינו זקוק לניתוח: מספקים ירידה במשקל ועלייה מטבולית לטווח קצר/בינוני.
  • רירית תריסריון-ג'ג'ונלית (DJBL) יעילה מבחינה מטבולית, אך תוארו מקרים של דלקת לבלב (נדידת המכשיר, דחיסה של אזור האמפולה). יש צורך בערנות.
• ניתוח בריאטרי/מטבולי.
  • הכלי החזק והבר-קיימא ביותר לירידה במשקל עם יתרונות מערכתיים.
  • בשנים הראשונות לאחר הניתוח, הסיכונים להיווצרות אבנים ודלקת לבלב עולים מעט על רקע ירידה מהירה במשקל - מניעה באמצעות חומצה אורסודאוקסיכולית מסייעת.
  • נתוני תצפית ומטה-אנליזות מצביעים על סיכון מופחת לסרטן, כולל סרטן הלבלב, בחולים שעברו ניתוח.

בשורה התחתונה: עודף משקל גוף משפיע על הלבלב "מכמה חזיתות בו זמנית" - מכנית (אבנים, צמיגות דם בהיפרטריגליצרידמיה), מטבולי (עמידות לאינסולין, ליפוטוקסיות, IPF) וחיסונית/אנדוקרינית (ציטוקינים, אדיפוקינים). לכן, כל אסטרטגיה המסירה שומן בטני ותוך-איברי ומדכאת דלקת עשויה לשנות את התוצאות - מהסתברות נמוכה יותר ל-AP חמורה לאונקופרוגנוזה חיובית יותר.

מה המשמעות של זה עבור המרפאה והאדם עצמו?

• בדיקת גורמי סיכון. בחולים עם השמנת יתר ו/או סוכרת סוג 2, כדאי לחפש באופן פעיל ולחסל גורמים "גורמים" ללבלב: מחלת אבני מרה, רמות טריגליצרידים גבוהות, אלכוהול, סמים עם אותות סיכון ידועים.
• ירידה במשקל כמטרה טיפולית. סולם ריאלי: אורח חיים → אינקרטין/אגוניסטים כפולים → תמיסות אנדוסקופיות → ניתוח. בחירה המבוססת על סיכון, תחלואה נלווית ומוטיבציה.
• לאחר בריאטריה - מניעת אבנים. ירידה מהירה במשקל - לדון ב-UDCA ובמעקב אחר כיס מרה/תסמינים.
• אין אזעקת שווא לגבי GLP-1. נכון להיום, ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים גדולים אינם מאשרים סיכון מוגבר לדלקת לבלב/סרטן הלבלב עם GLP-1; היתרונות (משקל, סוכר בדם, אירועים קרדיווסקולריים) מאושרים. ההחלטה היא תמיד מותאמת אישית.

הגבלות

זוהי סקירה נרטיבית: אין מטא-אנליזה כמותית ואין הערכה רשמית של הסיכון להטיה; חלק מהמסקנות מבוססות על אסוציאציות ונתונים מכניסטיים. מדיניות ופרקטיקה קלינית זקוקות לניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים (RCTs)/מרשמים שבודקים ישירות האם ירידה נתונה במשקל משנה את הסיכון לאפיזודה הראשונה של דלקת לבלב, משנה את מסלול המחלה, ומפחיתה את הסיכון לסרטן הלבלב בטווח הארוך.

מקור: סוטו מ., קורדיה גונסלבס ט., קוטר ג'. השמנת יתר ומחלות לבלב: מדלקת לאונקוגנזה והשפעת התערבויות לירידה במשקל. חומרים מזינים, 14 ביולי 2025; 17(14):2310. גישה פתוחה. https://doi.org/10.3390/nu17142310