האף אומר לפני הזיכרון: אובדן חוש הריח באלצהיימר מתחיל בפירוק סיבי נוראדרנלין

חוש הריח הוא אחד המדדים הרגישים ביותר להופעת מחלת אלצהיימר. מאמר חדש ב- Nature Communications מראה שהמפתח לאובדן מוקדם של חוש הריח אינו נמצא בקליפת המוח או בפלאקים של עמילואיד, אלא ממש ב"כניסה" של מערכת הריח: עכברים עם פתולוגיה של עמילואיד מאבדים חלק מאקסוני הנוראדרנלין מהלוקוס קוארולאוס (LC) בבלוק הריח הרבה לפני הופעת הפלאקים, וזה מה שמשבש את תפיסת הריחות. המנגנון פשוט באופן לא נעים: מיקרוגליה מזהה "סימן סילוק" על אקסונים אלה ומבצע פגוציטוזה שלהם. היחלשות גנטית של "אכילה" זו משמרת את האקסונים - ואת חוש הריח. אצל אנשים עם שלב פרודרומלי, המחברים מוצאים תמונה דומה על פי סמן הביולוגי PET של מיקרוגליה והיסטולוגיה שלאחר המוות.

רֶקַע

אובדן מוקדם של חוש הריח הוא אחד הסימנים העקביים ביותר לניוון עצבי. הוא מוכר היטב ממחלת פרקינסון, אך במחלת אלצהיימר, היפוזמיה מופיעה לעיתים קרובות לפני פגיעה מוחית מוחית. עד כה, המוקד העיקרי של ההסברים היה "עמילואיד קורטיקלי": ההנחה הייתה שהידרדרות חוש הריח היא תופעת לוואי של הצטברות Aβ/טאו ותפקוד לקוי של המוח. עם זאת, מערכת הריח אינה מקורה בקליפת המוח, אלא בבולעת הריח, ועבודתה מכווננת על ידי מערכות מודולציה עולה, בעיקר ההיטל הנוראדרנרגי מהלוקוס קורולאוס (LC).

תאי LC הם ה"צומת" הראשון במוח המעורב במחלת אלצהיימר: על פי נתוני נתיחה שלאחר המוות והדמיה נוירולוגית, פגיעותו נרשמת כבר בשלבים הקדומים. נוראפינפרין מ-LC מגביר את יחס אות לרעש ואת הפלסטיות "הלמידה" במוח המוח; משמעות הדבר היא שאובדן קלט ה-LC יכול לקלקל ישירות את קידוד הריחות עוד לפני שינויים קורטיקליים. במקביל, מיקרוגליה, תאי החיסון של המוח, נמצאים בזירה. בדרך כלל, הם "מקצצים" סינפסות ומסירים אלמנטים פגומים ברשת, תוך זיהוי "סימני סילוק" על ממברנות (לדוגמה, פוספטידילסרין חיצוני). במצבי לחץ כרוני וכשלים בחלבונים, "סניטציה" כזו יכולה להפוך לפגוציטוזה מוגזמת, תוך גזירת מוליכים פעילים מהרשת.

יחד, עובדה זו יוצרת השערה חלופית להיפוסמיה מוקדמת במחלת אלצהיימר: לא פלאקים כשלעצמם, אלא פגיעות סלקטיבית של מסלול LC→OB בתוספת "ניקוי" אקסונלי מיקרוגליה. רעיון זה תקף מבחינה ביולוגית, אך עד לאחרונה לא היו ראיות ישירות בנקודות מפתח:

1. האם הדעיכה מתחילה באקסוני ה-LC (ולא במותם של נוירוני ה-LC עצמם),
2. האם זה קורה מוקדם מאוד ומקומי בגירוי,
3. האם פגוציטוזה מיקרוגליאלית משחקת תפקיד מוביל, ו
4. האם קורלציות אנושיות גלויות - מבדיקות ריח, סמני מיקרוגליה של PET והיסטולוגיה.

לפיכך, מטרות המחקר הנוכחי הן לנתח את הקשר בין אובדן חיווט מבני לבין "הפעלה חלשה" של תאי ריאות כרוני (LC), לנתח את התרומה של עמילואיד וסילוק חיסוני, להדגים סיבתיות באמצעות עיכוב גנטי של פגוציטוזה, ולקשר את ממצאי העכברים עם מחלת אלצהיימר מוקדמת בבני אדם. אם "החוליה החלשה" אכן נמצאת לאורך מסלול LC→OB, זה פותח שלושה כיוונים מעשיים: סמנים ביולוגיים של רשת פרודרום (בדיקות ריח פשוטות + הדמיה עצבית בולברית ממוקדת), נקודות התערבות חדשות (אפנון זיהוי אות "אכול אותי" של מיקרוגליה), ושינוי פרדיגמה באבחון מוקדם מ"עמילואיד נוכחי" לפגיעות של רשתות עצביות ספציפיות.

מה בדיוק הם מצאו?

• הפגיעה המוקדמת ביותר היא בפקעת הריח. במודל App NL-GF, הסימנים הראשונים לאובדן אקסון LC מופיעים בין חודש לחודשיים ומגיעים לאובדן צפיפות סיבים של כ-33% עד 6 חודשים; בהיפוקמפוס ובקליפת המוח, הדעיכה מתחילה מאוחר יותר (לאחר 6-12 חודשים). בשלב זה, מספר הנוירונים של LC עצמם אינו משתנה - האקסונים הם אלה שסובלים.
• לא "כל השיטות באופן כללי", אלא באופן סלקטיבי LC→OB. בליטות כולינרגיות וסרוטונרגיות בבלוק הריח אינן מדלדלות בשלבים המוקדמים, דבר המצביע על הספציפיות של הפגיעה במערכת הנוראפינפרין.
• התנהגות מאשרת את המנגנון. עכברים פחות מצליחים למצוא מזון נסתר ופחות מוכנים לחקור ריח (וניל) בגיל 3 חודשים - הביטוי ההתנהגותי המוקדם ביותר שתואר במודל זה.
• לא NA בסיסי, אלא "תגובת פאזה". באמצעות חיישן הפלואורסצנטי GRAB_{NE}, הוכח כי ריחם של עכברים חולים גורם לשחרור מעורר של נוראפינפרין בנורה עבור ריחנים שונים.
• מיקרוגליה "אוכלת" את אקסוני LC. הגורם המרכזי הוא חשיפה חיצונית של פוספטידילסרין על קרומי האקסון; מיקרוגליה מזהה את ה"תג" הזה ומבצעת פגוציטוזה של הסיבים. צמצום גנטי של פגוציטוזה משמר את אקסוני LC ומשמר חלקית את חוש הריח.

פרט חשוב: האובדן המוקדם של סיבי LC בבלוק הריח אינו קשור לכמות ה-Aβ החוץ-תאי בו זמנית. זה מעביר את המוקד מה"פלאקים" לפגיעות של הרשת הספציפית ולניקוי מערכת החיסון. וניסיון "להגביר את עוצמת הקול" של אקסוני ה-LC הנותרים מבחינה כימוגנטית לא החזיר את ההתנהגות - כך שלא מדובר רק בהפעלה חלשה, אלא באובדן מבני של חיווט.

מה שהוצג אצל אנשים

• חתימת PET של מיקרוגליה באזור הריח. חולים במחלת אלצהיימר פרודרומלית (SCD/MCI) סובלים מאותת TSPO-PET מוגברת בבלוק הריח - בדומה לעכברים שחלו בשלב מוקדם. אם לשפוט לפי ההשוואה בין עכברים לבני אדם, הדבר משקף צפיפות גבוהה יותר של מיקרוגליה, ולא רק את "הפעלתם".
• היסטולוגיה מאשרת את אובדן סיבי ה-LC. בדגימות שלאחר המוות של פקעת הריח, למקרים מוקדמים של אלצהיימר (Braak I-II) יש צפיפות NET+ (סמן אקסון LC) נמוכה יותר בהשוואה לבני גילם הבריאים. בשלבים מאוחרים יותר, היא לא יורדת עוד יותר - "חלון הפגיעות" המוקדם כבר נסגר.
• מבחני ריח "מתבגרים" יחד עם התהליך. בפרודרום, ניכרת נטייה להיפוסמיה, עם אבחנה גלויה - הידרדרות אמינה בזיהוי ריחות.

למה זה חשוב?

• חלון אבחון מוקדם: שילוב של בדיקות ריח פשוטות עם הדמיה נוירולוגית ממוקדת (למשל TSPO-PET של נורת הריח) יכול לזהות שינויים ספציפיים לרשת לפני שמופיעות תלונות קוגניטיביות.
• נקודת יישום חדשה לטיפול. אם היפוזמיה באלצהיימר נגרמת על ידי פגוציטוזה מיקרוגליאלית של אקסונים של LC, אז המטרות הן מסלולי האיתות לזיהוי פוספטידילסרין ו"אכילת" אקסונים. עצירת תהליך זה בשלבים מוקדמים משמעותה שימור פוטנציאלי של תפקוד הרשת.
• שינוי פרדיגמה. לא כל התסמינים המוקדמים מוכתבים על ידי עמילואיד: פגיעות של רשתות עצביות ספציפיות (LC→OB) ותהליכים "סניטריים" של מערכת החיסון עשויות להיות ראשוניות יותר עם הזמן.

קצת פיזיולוגיה כדי לחבר את הנקודות

• הלוקוס קוארולאוס הוא המקור העיקרי לנוראדרנלין עבור המוח הקדמי; הוא מווסת ערות, קשב, זיכרון וסינון חושי, כולל חוש הריח. שלמותו היא מנבא מוקדם של ירידה קוגניטיבית.
• נורת הריח היא "השוואת" הריחות הראשונה; נוראפינפרין מה-LC מכוון את פעולתה, כולל למידת ריחות. אובדן קלט → יחס אות לרעש גרוע יותר → היפוזמיה.
• מיקרוגליה הם "גנני החיסון" של המוח: בדרך כלל הם גוזמים סינפסות ומסירים פסולת. אבל אם פוספטידילסרין (בדרך כלל מוסתר בתוך הממברנה) מופיע על אקסון, זה כמו תווית "להשליך" - וענף הרשת אובד.

מה המשמעות של זה בפועל - היום

• שקלו לבצע בדיקת ריח אצל אנשים בסיכון (היסטוריה משפחתית, תלונות על "ריחות חסרים") ובמקרים של פגיעה קוגניטיבית קלה - זה זול ואינפורמטיבי.
• פרוטוקולי מחקר צריכים לכלול בדיקות ריח ו-TSPO-PET של פקעת הריח כסמנים מוקדמים לפגיעות הרשת.
• פרמקולוגיה בשלב מוקדם חייבת לבחון לא רק את העמילואיד/טאו, אלא גם את ציר LC↔מיקרוגליה↔בולעת הריח - מקולטני זיהוי פוספטידילסרין ועד לווסת פגוציטוזה.

הגבלות

• עכבר ≠ אדם. המכניקה הבסיסית מוצגת במודל; לבני אדם יש ראיות תומכות (TSPO-PET, נתיחה לאחר המוות), אך יש להוכיח את שרשרת הסיבתיות במחקרים קליניים.
• קבוצות אנושיות קטנות. בדיקת TSPO-PET בוצעה בקבוצה קטנה; הקשר בין רמת האות הבולברי לדינמיקת חוש הריח נותר להבהרה.
• הקושי במיקוד במיקרוגליה. אי אפשר "לכבות" לחלוטין פגוציטוזה - המוח זקוק לכך. השאלה היא בכוונון עדין ובשלב הנכון של המחלה.

מַסְקָנָה

בחולי אלצהיימר, "ריחות חסרים" עשויים להיות תוצאה ישירה של אובדן מוקדם של סיבי נוראפינפרין מסוג LC בבלוק הריח, המונע על ידי מיקרוגליה; זה פותח את הדלת ליצירת סמנים ביולוגיים ברשת ולהתערבות מוקדמת לפני שמתרחש אובדן זיכרון משמעותי.

מקור: Meyer C. et al. אובדן אקסון נוראדרנרגי מוקדם של Locus Coeruleus גורם לתפקוד לקוי של חוש הריח במחלת אלצהיימר. Nature Communications, 8 באוגוסט 2025. גישה פתוחה. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8