גליומות בכוונת של פלבנואידים: מנגנוני פעולה וצורות מתן חכמות

גליומות הן הגידולים הנפוצים ביותר במערכת העצבים המרכזית, וגליובלסטומה נותרה הגורם האגרסיבי ביותר שלהם. אפילו עם ניתוח, טיפול בקרינה וטמוזולומיד, הפרוגנוזה עבור חולים רבים קודרת. על רקע זה, נעשה שימוש ברעיונות לא קונבנציונליים - מוקטורים ויראליים ועד... פוליפנולים ממזון. סקירה חדשה בכתב העת Nutrients אספה נתונים על שלושה "כוכבים" של פלבנואידים צמחיים - לוטאולין, קוורצטין ואפיגנין - והשפעותיהם נגד גידולים במודלים של תאים ובעלי חיים של גליומות, ובמקביל פירקה את המכשול העיקרי: כיצד להעביר מולקולות אלו דרך מחסום הדם-מוח (BBB) ולשמור אותן בדם מספיק זמן כדי להיות שימושיות.

בקצרה: שלושת התרכובות יכולות לעצור חלוקת תאי גליומה, לעורר אפופטוזיס, להפריע להיווצרות כלי דם ולנדידת גידולים - אך הזמינות הביולוגית נמוכה, חילוף החומרים מהיר, והן עוברות דרך הבטן-ראשית בצורה גרועה. לכן, ההתקדמות העיקרית כעת היא בצורות מתן חכמות (ננו-ליפוזומים, מיקלים, "בילוזומים", ננו-חלקיקי PLGA ואפילו מערכות ג'ל תוך-אפיות).

רֶקַע

גליומות הן הגידולים הראשוניים הנפוצים ביותר במערכת העצבים המרכזית, וגליובלסטומה נותרה הגרסה האגרסיבית ביותר שלהן: אפילו עם ניתוח, טיפול בקרינה וטמוזולומיד, הפרוגנוזה לרוב שלילית. עובדה זו מובילה לחיפוש אחר גישות אדג'ובנטיות ומשולבות שיכולות לתקוף בו זמנית את התפשטות הגידול, הפלישה, אנגיוגנזה ועמידות לתרופות. על רקע זה, יש עניין גובר בפוליפנולים תזונתיים - מולקולות בעלות פעולה רב-מטרתית (ויסות PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, גליקוליזה, EMT, אנגיוגנזה), ביניהם בולטים הפלבנואידים לוטאולין, קוורצטין ואפיגנין. במודלים פרה-קליניים של גליומות, הן מעכבות צמיחת תאים ונדידה, מפעילות אפופטוזיס ומגבירות את הרגישות לקרינה/כימותרפיה.

עם זאת, הסיבה העיקרית לכך שמועמדים "טבעיים" טרם הגיעו לקליניקה היא פרמקוקינטיקה ומחסומי מתן. לוטאולין, קוורצטין ואפיגנין מאופיינים במסיסות נמוכה ובצימוד מהיר, והם עוברים בצורה גרועה דרך מחסום הדם-מוח; ריכוזי "צלחת" אינם מספיקים באופן ברור להשפעה טיפולית. לכן, מוקד המחקר הוא על נשאים חכמים (ננוליפוזומים, מיצלות פולימריות, ננו-חלקיקי PLGA, "בילוזומים", ג'לים תוך-אפיים) המגבירים את הזמינות הביולוגית, מאריכים את זרימת הדם ומשפרים את חדירת הגידול, וכן בודקים סינרגיות עם טיפול בקרינה וטמוזולומיד עבור משטרי טיפול חסכוניים במינון. זהו פער התרגום הזה - בין ביולוגיה משכנעת לבין מתן למטרה - שהספרות המודרנית מנסה לסגור.

בסופו של דבר, האתגר המדעי הוא לאשר במודלים פרה-קליניים סטנדרטיים שננו-פורמים של פלבנואידים מגיעים לריכוזים יעילים ברקמת הגידול ומשפרים תוצאות "קשות" (נפח, Ki-67, אנגיוגנזה, הישרדות), לזהות סמנים ביולוגיים של תגובה (כולל חתימות מיקרו-RNA והשפעות מטבוליות), ולאחר מכן להעביר את המועמדים הטובים ביותר לניסויים קליניים מוקדמים כאדג'ובנטים לסטנדרטים הנוכחיים.

מי זה מי ואיך זה עובד

• לוטאולין (פטרוזיליה, סלרי, טימין, נענע): במודלים של גליומה, הוא מוריד את מסלולי PI3K/AKT/mTOR, מגביר את עקת ROS ואת חדירות המיטוכונדריה, מפעיל קספאזות 3/8/12, מעביר את מאזן מתווכי השומנים לכיוון סרמידים (איתות אנטי-גידולי), ומוריד את S1P. ישנן עדויות להשפעה על מיקרו-RNA (miR-124-3p, miR-17-3p) ועל חלבון קושר ה-RNA, מווסת מוסאשי, אשר מפחית בעקיפין פלישה ועמידות לתרופות. בעכברים, שתלי GBM מתכווצים ללא ירידה במשקל או הפטוטוקסיות.
• קוורצטין (בצל, תפוחים, פירות יער, כרוב): בנוסף להשפעה נוגדת ההתרבות, הוא פועל בסינרגיה עם כימותרפיה קלאסית (במספר מודלים - עם ציספלטין; בגליומה - עם טמוזולומיד, הוא הפחית את הרעילות למשקל הגוף). בקסנו-שתלים, הוא הפחית את נפח הגידול, Ki-67, עיכב EMT (N-cadherin, vimentin, β-catenin, ZEB1 ירדו; E-cadherin גדל), וננו-צורות עם קוורצטין קטעו את הנאו-אנגיוגנזה דרך VEGFR2.
• אפיגנין (קמומיל, פטרוזיליה, סלרי, טימין): מעכב נדידה ומעורר אפופטוזיס בתאים; במודלים חיים, ההשפעה פחות יציבה. במחקר אחד, הושגה תגובה מתונה בלבד כנגד גליומה מסוג C6; במחקר אחר, אפיגנין פעל כגורם רגישות לרדיו - הוא דיכא גליקוליזה (HK, PFK, PK, LDH), הפחית GLUT1/3 ו-PKM2, וכך הפך את התאים לרגישים יותר לקרינה של 8 Gy.

כמעט כל המולקולות הללו סובלות מאותה בעיה: מסיסות ירודה, זמינות ביולוגית נמוכה דרך הפה, צימוד מהיר בכבד וחדירה לקויה של מחסום הדם-מוח. לכן, חוקרים פונים לטכנולוגיות מתן - ונראה שזה עובד.

כיצד הם "מועברים" ליעד

• ננוליפוזומים ומיצלות פולימריות (כולל MPEG-PCL): מייצבים את המולקולה, משפרים את פרופיל ההפצה, מגבירים את הספיגה על ידי תאי גליומה.
• בילוזומים ומערכות מצופות כיטוזן לדרך התוך-אפית: מגבירים את נזילות הממברנה/זמן החזקה בחלל האף ומשפרים את הגישה למערכת העצבים המרכזית, תוך עקיפת מחסומים מסוימים.
• ננו-חלקיקי PLGA, "מגנטילופיזומים", צמדים של אלבומין/לקטופרין וכו': משפרים את ההובלה דרך בלוטת התריס (BBB) ואת ההצטברות בגידול; פלטפורמות בודדות נושאות באופן ספציפי קוורצטין + מעכב מטבולי (3-BP), מה שהפחית את אנגיוגנזה ואת נפח הגידול בעכברים.

למען ההגינות, כל זה עדיין בשלב פרה-קליני. אף אחת מהתרכובות טרם הגיעה לניסויים אקראיים בחולים עם גליומות, וההשוואה בין מחקרים בבעלי חיים מוגבלת על ידי עיצובים, מינונים ומשכי זמן שונים. אבל יש כמה רמזים לגבי עם מה לשלב אותן.

מה יכול לשפר את האפקט בעתיד

• שילובים עם רדיותרפיה (אפגנין כגורם רגישות לרדיו) ועם טמוזולומיד/ציטוסטטיקה אחרת (קוורצטין/לוטולין) הם רעיון לבדיקת משטרי טיפול חוסכי מינון.
• פרופילציה של מיקרו-רנ"א: לוטאולין/אפגנין משנים ככל הנראה את "רשת" הרגולציה של גנים בגידול; אומניקה שיטתית עשויה להציע מטרות וסמנים ביולוגיים לתגובה.
• מודל PK/PD: יסייע בבחירת משטרי מינון ו"חלונות" לשמירה על ריכוזים טיפוליים ברקמת הגידול עם סיכונים מינימליים.
• סטנדרטיזציה של מודלים: כיום, מגוון השיטות מקשה על השוואת השפעות בין מחקרים; יש צורך בפרוטוקולים עם נקודות סיום אחידות (נפח, Ki-67, צפיפות כלי דם, הישרדות).

לבסוף, מסקנה "ארצית" חשובה: שתיית תה קמומיל או אכילת יותר פטרוזיליה זה כמובן טוב, אבל לא טיפול בגליומה. הריכוזים היעילים בניסויים אינם ניתנים להשוואה לאלו שמספקת תזונה רגילה, ולגישת תוספי התזונה יש גם סיכונים וגם אשליות. אם למולקולות אלו יש עתיד קליני, אז הן בננו-צורות ובמשטרי טיפול משולבים, ולא כ"תרופות טבעיות" עצמאיות.

תַקצִיר

לוטאולין, קוורצטין ואפיגנין מראים פעילות משכנעת נגד גליומה בקווי תאים ובבעלי חיים, אך דרכם לקליניקה מוגבלת על ידי פרמקוקינטיקה וב-BBB. הארסנל כבר כולל פתרונות טכנולוגיים למתן ושילובים לוגיים עם רדיותרפיה/כימותרפיה; השלב הבא הוא ניסויים פרה-קליניים וקליניים מתוכננים היטב עם סמני תגובה ביולוגיים.

מקור: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E., et al. פוליפנולים תזונתיים: לוטאולין, קוורצטין ואפיגנין כגורמים טיפוליים פוטנציאליים בטיפול בגליומות. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202