דיאטה לאחר סטטוס אפילפטיקוס: קטו מפחית דלקת ומתקן חיווט אקסונלי

במחקר Pediatric Discovery, הם הראו שתזונה קטוגנית קלאסית (עתירת שומן, דלת פחמימות) מסייעת לחולדות עם סטטוס אפילפטיקוס "להרכיב מחדש" את זיכרונן מהר יותר ולרפא את הרשתות העצביות של ההיפוקמפוס. ברמה המולקולרית, התזונה ריככה את מסלול הדלקת NF-κB והפחיתה את רמות הציטוקינים הפרו-דלקתיים. העבודה היא פרה-קלינית (מודל על חולדות צעירות), אך היא מספקת רמז מכניסטי מדוע גישות קטו משפרות לעיתים תסמינים קוגניטיביים אצל אנשים עם אפילפסיה.

רקע המחקר

• בעיה לאחר התקף חמור. אפילו כאשר ההתקפים נפסקים, ילדים ומתבגרים סובלים לעיתים קרובות מגירעונות זיכרון וקשב לאחר סטטוס אפילפטיקוס - ההיפוקמפוס סובל במיוחד.
• מה שכבר נעשה. הדיאטה הקטוגנית (KD) משמשת זה מכבר לטיפול באפילפסיה עמידה לתרופות: אצל חלק מהחולים היא מפחיתה את תדירות ההתקפים. אך פחות ברור האם KD מסייע בשיקום תפקודים קוגניטיביים לאחר התקפים קשים ומדוע.
• מנגנון חשוד: אחד ה"מגבירים" העיקריים של נזק לאחר התקף עצב הוא דלקת עצבית. המתג המרכזי של תהליך זה הוא מסלול NF-κB; הפעלתו קשורה למוות נוירוני, נזק למיאלין ו"התפרקות" של רשתות עצביות בהיפוקמפוס.
• הפער העיקרי. היו הרבה נתונים לפיהם KD משנה את חילוף החומרים של האנרגיה (קטונים, מיטוכונדריה) ומפחית את המוכנות להתקפים, אך אין ראיות ישירות לכך שהוא:
  1. מדכא דלקת NF-κB לאחר מצב ו
  2. משפר את הזיכרון במקביל לשיקום ה"חיווט" (סמני מיאלין/אקסונל),
     אשר היה חסר, במיוחד במודל של הילדות, הרלוונטי לרפואת ילדים.
• מדוע חולדות מתבגרות? מוחותיהם של ילדים עדיין מתפתחים, והשפעות הסטטוס עשויות להיות שונות מאלה של מבוגרים. מודל החולדות הצעירות מאפשר לנו לדמות את הקשר הילדות ולעקוב אחר האופן שבו התזונה משפיעה על התאוששות הרשת בתקופה רגישה זו.
• מה רצו המחברים לבדוק. האם קורס קצר של KD ייתן לאחר הסטטוס:
  • שיפור זיכרון מרחבי וזיכרון עבודה,
  • סימנים של רה-מיאלינציה/התאוששות ריאקסון בהיפוקמפוס,
  • והפחתה בפעילות NF-κB ובציטוקינים מעודדי דלקת - כלומר, האם התועלת ההתנהגותית קשורה להשפעה אנטי דלקתית.
• משמעות מעשית. אם הקשר "KD → פחות NF-κB → זיכרון טוב יותר" יאושר בבני אדם, הדבר יחזק את מעמדו של KD לא רק כאמצעי נוגד פרכוסים, אלא גם כאלמנט של שיקום ההשלכות הקוגניטיביות של התקפים חמורים (תחת פיקוח רפואי, כמובן).

מה עשית?

• מודל הפילוקרפין של סטטוס אפילפטיקוס, התקף חמור וממושך שלעתים קרובות גורם לאובדן זיכרון, שוחזר בחולדות צעירות (21 ימים מחייה). לאחר מכן חולקו החיות לקבוצות והועברו לתזונה קטוגנית (KD) או לתזונה רגילה למשך 7 או 20 ימים.
• נבדקו התנהגות וזיכרון: מבוך מוריס (למידה מרחבית), מבוך Y (זיכרון עבודה), זיהוי עצמים חדשים, צלב מוגבר (התנהגות חרדה/חקר). במקביל, נחקר המוח: אימונוהיסטוכימיה ו-Western blot לסמנים של רשתות עצביות (NeuN), מיאלין (MBP), אקסונים (NF200), ופעילות מסלול NF-κB (p65, p-IκB). מהדם - קטונים ומשקל.

מה מצאת?

• הזיכרון השתפר. לאחר 7-20 ימים של אכילת קטו, חולדות הצליחו לנווט טוב יותר במים, "ניחשו" דברים חדשים לעתים קרובות יותר, והתנהגו בצורה חלקה יותר במבחני זיכרון עבודה. כלומר, ירידה קוגניטיבית לאחר סטטוס אפילפטיקוס פחתה באופן ניכר.
• החיווט בהיפוקמפוס שוחזר. בהקשר של KD, ההיפוקמפוס הראה רמות מוגברות של מיאלין (MBP) וסמנים אקסונליים (NF200), ומספר הנוירונים הבוגרים (NeuN+) באזורים פגיעים נראה טוב יותר - רמזים ביולוגיים לשיפורים התנהגותיים.
• הדלקת שככה. התזונה הפחיתה את המיקום הגרעיני של NF-κB p65, הורידה את יחס p-IκB/IκB ואת רמות TNF-α, IL-6, IL-1β - אותות לכך שהדלקת הנוירו-עצבית באמת דועכת. בחולדות ביקורת (בריאות), KD לא יצר שינויים כאלה - ההשפעה באה לידי ביטוי דווקא לאחר ההתקפה.
• חילוף החומרים "התחלף". ב-KD, גופי הקטון עלו באופן טבעי; משקל הגוף התנהג אחרת, אך באופן מכריע, התועלת הקוגניטיבית הלכה יד ביד עם ירידה בסמני דלקת.

למה זה חשוב?

אפילפסיה אינה קשורה רק להתקפים. חלק מהילדים והמבוגרים עדיין סובלים מבעיות זיכרון וקשב גם כאשר ההתקפים נשלטים. דיאטת הקטו משמשת זה מכבר כטיפול באפילפסיה עמידה לתרופות, אך המנגנון לתועלת הקוגניטיבית אינו ברור. כאן, מוצג "גשר" סביר: קטונים → עיכוב של NF-κB → פחות ציטוקינים → פחות נזק לרשתות עצביות → זיכרון טוב יותר. PMC

מה המשמעות של זה עבור אנשים?

• המחקר נערך על חולדות. הוא לא מוכיח שכל ילד/מבוגר לאחר התקף חמור זקוק בדחיפות לדיאטת קטו. אבל הוא תומך ברעיון שחלק מהיתרון הקוגניטיבי של גישות קטו עשוי לנבוע מהשפעה נוגדת קידוחים על נוירו-דלקת.
• קטו היא דיאטה רפואית, במיוחד ברפואת ילדים: היא נקבעת וניתנת על ידי נוירולוג ותזונאי, תוך ניטור שומנים, מיקרו-אלמנטים, סבילות מערכת העיכול, גדילה וכו'. תרופה עצמית אינה הכרחית כאן.
• בפועל, דיאטה נבחרת לעיתים קרובות כאשר שתי תרופות או יותר נוגדות פרכוסים נכשלו; נתונים חדשים מחזקים את המוטיבציה לנטר השפעות קוגניטיביות כמו גם תדירות ההתקפים.

איפה ההגבלות ומה הלאה?

• המודל הוא פילוקרפין וג'ובני; העברה לצורות אחרות של אפילפסיה ולבני אדם דורשת בדיקה נפרדת.
• המחברים לא ערכו שינויים פרמקולוגיים במסלול NF-κB עצמו (אין ניסויים להפעלה/כיבוי של המסלול בזמן דיאטה), כך שהסיבתיות עדיין עקיפה. הם כותבים ישירות שהצעד הבא הוא לשלב KD עם משנים של NF-κB ולבדוק אם ציר זה נחוץ לתועלת קוגניטיבית.
• כמו כן לא נחקרו המנגנונים האלטרנטיביים של קטו: מיטוכונדריה, עקה חמצונית, גאבא/גלוטמט - הם כנראה מוסיפים את תרומתם.

מה נחשב לדעת המחברים כדבר החשוב ביותר?

• שינוי בדיאטת הקטו. זה לא רק קשור להפחתת פעילות התקפים: במודל של אפילפטיקה פוסט-סטטוסית, הדיאטה הקטוגנית קשורה לשיפור הזיכרון ולפחות נזק להיפוקמפוס, דבר שהולך יד ביד עם ריסון מסלול NF-κB וציטוקינים פרו-דלקתיים. כלומר, התערבות מטבולית עשויה לפעול כאלמנט "תיקון" במוח. PMC
• גשר מכניסטי. הם רואים שרשרת סבירה: "קטונים → ↓NF-κB → ↓IL-1β/IL-6/TNF-α → רשתות עצביות טובות יותר ומיאלין → קוגניציה טובה יותר". זה מסביר מדוע חלק מהמטופלים בתזונה קטוגנית חווים לא רק שיפור בהתקפים אלא גם בתסמינים קוגניטיביים.

על מה מזהירים המחברים?

• זהו ניסוי פרה-קליני. התוצאות התקבלו על חולדות צעירות במודל פילוקרפין. העברה לבני אדם דורשת ניסויים קליניים; דיאטת הקטו בפועל היא טיפול רפואי, לא ניסוי "עשה זאת בעצמך".
• הסיבתיות של NF-κB עדיין צריכה להיות "מודגשת". מסלול הפעולה לא "עיווה" בנפרד מבחינה פרמקולוגית/גנטית. השלב הבא הוא לשלב קטו עם מודולטורים של NF-κB כדי לאשר שציר זה קריטי לתועלת קוגניטיבית.

לאן הם מחפשים אחר כך?

• למרפאה - בזהירות ובהתאם לפרוטוקול. יש לבדוק מהו משך הזמן וחלון ההתחלה של הדיאטה עדיף לאחר התקף קשה, כמה זמן נמשכת ההשפעה ולמי היא מועילה במיוחד (לדוגמה, ילדים עם אפילפסיה עמידה לתרופות).
• אסטרטגיות שילוב. המחברים מציעים לחשוב על הסינרגיה של התערבויות מטבוליות ומולקולריות: תזונה + מיקוד בדלקת/לחץ - לטיפול הן בהתקפים והן בנזק "השקט" מהם.

בקצרה: הצוות מדגיש כי דיאטת הקטו במודל שלהם נראית ככלי לשיקום רשתות עצביות לאחר הסטטוס - אך מדגיש את מגבלות האקסטרפולציה ואת הצורך בניסויים קליניים לפני מתן המלצות לאנשים.

מַסְקָנָה

לאחר מצב אפילפטי קשה, המוח זקוק לסביבה שקטה כדי להתאושש. דיאטת הקטו במודל חולדה עושה בדיוק את זה: היא מעבירה את חילוף החומרים לקטונים ומשתיקה את הרמקול הדלקתי NF-κB, דבר המקביל לשיפור הזיכרון והחיווט בהיפוקמפוס. ניסויים קליניים עדיין נמצאים בתהליך עבודה לפני שניתן יהיה לתת המלצות לחולים, אך המסלול המכניסטי התבהר יותר.

מקור המחקר: וו. וואנג ואחרים. השפעות מגנות של דיאטה קטוגנית על פגיעה קוגניטיבית הנגרמת על ידי סטטוס אפילפטיקוס בחולדות: אפנון של נוירו-דלקת דרךמסלול האיתות NF-κB. Pediatric Discovery, 23 ביוני 2025, 3(2):e70013. https://doi.org/10.1002/pdi3.70013