אלכסן

אלכסן היא תרופה אנטי-נאופלסטית בעלת פעילות ציטוטוקסית, המשפיעה על מגוון צורות תאיות בשלב S.

התרופה מכילה יסוד בשם ציטראבין; הוא מעורב בתהליכים מטבוליים תוך תאיים, שבמהלכם נוצרת ממנו נגזרת בעלת פעילות טיפולית - ציטראבין-5-טריפוספט (הנקראת גם ara-CTP).

הרכיב ציטראבין שייך לתת-קבוצה של אנטי-מטבוליטים, שהם אנטגוניסטים של פירימידין.

אינדיקציות אלכסנה

הוא משמש להשגת רמיסיה ולאחר מכן לשמר אותה אצל אנשים עם לוקמיה לא לימפובלסטית בשלב פעיל.

בנוסף, הוא נרשם עבור צורות אחרות של לוקמיה, כולל לוקמיה מיאלובלסטית בשלב הכרוני (במהלך משבר בלסט), כמו גם בשלב הפעיל של לוקמיה לימפוציטית.

ניתן להשתמש בו לטיפול ומניעה של דלקת קרום המוח הלוקמית (יש לתת את התרופה באופן תוך-תכליתי) - מתבצעת מונותרפיה או משטרי טיפול משולבים.

יש לקחת בחשבון שההפוגה המתקבלת לאחר מתן ציטראבין היא קצרת מועד אלא אם כן מבוצעים הליכי תחזוקה.

במינונים גדולים, התרופה נקבעת ללוקמיה, על רקע אשר קיימת סבירות גבוהה לסיבוכים, הישנות של לוקמיה בשלב הפעיל ולוקמיה עקשנית.

ניתן לרשום בשילוב לילדים עם NHL.

ציטראבין משמש לטיפול בסוגים שונים של גידולים; תגובה חיובית נצפתה אצל חלק מהחולים עם גידולים מוצקים.

[ 1 ]

טופס שחרור

הרכיב הטיפולי משוחרר בצורת נוזל להזרקה ולעירוי - בתוך בקבוקוני זכוכית (קיבולתם עבור 20 מ"ג/מ"ל היא 5 מ"ל, ועבור 50 מ"ג/מ"ל - 10, 20 או 40 מ"ל). הקופסה מכילה בקבוקון אחד כזה.

פרמקודינמיקה

להשפעה הרפואית יש צורה ספציפית לפאזה - יישומה מתבצע אך ורק בשלב S של מחזור התא. עקרון הפעילות הרפואית של ara-CTP אינו מוגדר במלואו; בתיאוריה, ההשפעה הציטוטוקסית מתפתחת כאשר פעולת ה-DNA פולימראז מואטת. יחד עם זאת, פעילות ציטוטוקסית עשויה להיות קשורה לשילוב של ציטראבין במולקולות DNA ו-RNA.

בניסויים, התרופה הראתה השפעות ציטוטוקסיות כנגד מגוון תרביות תאים של יונקים.

[ 2 ]

פרמקוקינטיקה

לאחר מתן דרך הפה, ציטראבין אינו פעיל (מכיוון שהוא מפגין רמת ספיגה נמוכה וקצב מטבוליזם גבוה). במקרה של הזרקה תוך ורידית רציפה, נוצרות רמות תרופה קבועות כמעט בפלזמה. לאחר הזרקה תוך שרירית או תת עורית, ערכי Cmax של ציטראבין נקבעים לאחר 20-60 דקות; יחד עם זאת, לאחר מתן תוך שרירי ותת עורי, רמות החומר נמוכות מאלה שנרשמו לאחר הזרקה תוך ורידית.

חולים מראים שונות משמעותית בין-אישית בערכי ציטראבין בעת שימוש באותם מינונים (חלק מהבדיקות מצביעות על כך ששונות כזו עשויה להוות מדד ניבוי ליעילות טיפולית - עם ערכי פלזמה גבוהים יותר, הסבירות להשגת רמיסיה המטולוגית גבוהה יותר).

לאחר הזרקה תוך ורידית, התרופה חוצה את בלוטת התריס (BBB) בצורה גרועה, ולכן כאשר משתמשים בה באנשים עם נוירולוקמיה יש לתת אותה תוך-רחמית.

תחת השפעת נוקלאוטידאזות, הרכיב הפעיל הופך לזן פעיל בתוך מח עצם בריא, כמו גם לתאי לוקמיה מתפשטים. הנגזרת הפעילה עוברת לאחר מכן תהליכים מטבוליים עם היווצרות רכיבים לא פעילים (בעיקר בתוך רקמות הכבד, ובמידה פחותה גם בתוך הדם עם הרקמות). היחס בין ערכי דאוקסיציטידין קינאז לציטידין דאמינאז (המעורבים במטבוליזם של ציטראבין) חשוב מאוד, מכיוון שהוא מסייע בזיהוי רגישות תאית לתרופות.

כ-13% מהחומר מסונתז עם חלבון מי גבינה (בטווח של 0.005-1 מ"ג/ליטר).

במקרה של עירוי במהירות גבוהה, הפרשת התרופה מתרחשת בשני שלבים עם זמן מחצית חיים של תחילה 10 דקות ולאחר מכן 1-3 שעות. כ-80% מהמינון הניתן של התרופה מופרש תוך 24 שעות דרך הכליות (בעיקר בצורת נגזרות).

זמן מחצית החיים של התרופה מרקמות מערכת העצבים המרכזית הוא 3-3.5 שעות.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

מינון וניהול

הטיפול מתבצע בבית חולים תחת פיקוחו של אונקולוג שביצע בעבר טיפול במחלות דומות. התרופה משמשת כטיפול יחיד או בשילוב.

לפני תחילת הטיפול, מבוצעות בדיקות תפקודי לב וכבד, וכן בדיקת דם כמותית. לפני מתן מרשם תרופה, יש לשקול את היתרונות מול הסבירות לסיכונים. במהלך מחזור הטיפול, מבוצעת בדיקת דם כמותית מדי יום, ומומלץ לתעד ערכי חומצת שתן בסרום (במקרה של היפראוריקמיה, ננקטים באמצעים התומכים הנדרשים).

בעת שימוש בתרופות, יש לבחור בקפידה ממסים (במיוחד להזרקות תוך-תכליתיות). בעת מתן מינונים גדולים, אסור להשתמש בממסים המכילים חומרים משמרים. יש צורך לתת תמיסת מלח של NaCl או גלוקוז 5%.

במקרה של עירויים במהירות גבוהה, המטופלים סובלים מינונים גבוהים של אלכסאן היטב, בהשוואה לעירויים במהירות נמוכה (זאת בשל תהליכים מטבוליים מהירים וחשיפה קצרה במקרה של עירוי מהיר). מבחינה קלינית, לא נמצאו יתרונות של סוג מתן מהיר על פני האיטי.

ניתן לתת אותו דרך הווריד (עירוי או הזרקה) או תוך-תכליתי או תת-עורי. במקרה של הזרקות תת-עוריות, המינון הוא 0.02-0.1 גרם/מ"ר, ^בהתאם לאינדיקציות.

גדלי מינון עבור הפרעות שונות.

השגת רמיסיה במקרה של לוקמיה.

כדי להשיג רמיסיה במקרה זה, יש צורך להשתמש בטיפול לסירוגין או ארוך טווח.

במקרה של מחזור ארוך, משתמשים בשיטת בולוס - 2 מ"ג/ק"ג ליום (קורס של 10 ימים). אם אין תוצאה (והשפעה רעילה), ניתן להגדיל את המינון ל-4 מ"ג/ק"ג ליום - עד להשגת רמיסיה או הופעת סימני רעילות.

עירויים ניתנים במינון של 0.5-1.0 מ"ג/ק"ג של התרופה ליום (משך העירוי הוא 24 שעות לכל היותר). לאחר 10 ימים ניתן להגדיל את המינון ל-2 מ"ג/ק"ג; טיפול זה נמשך עד להשגת רמיסיה או הופעת תופעות רעילות.

במקרה של הפסקת מחזור, 3-5 מ"ג/ק"ג של התרופה ניתנים דרך הווריד ביום (5 ימים). לאחר מכן, נעשית הפסקה של 2-9 ימים ומתחילים מחזור חדש. במסגרת תוכנית כזו, הטיפול מתבצע עד להשגת רמיסיה או עד להתפתחות רעילות.

מח העצם מתחיל להתאושש בערך ביום 7-64 (בממוצע, זה קורה ביום 28). נפח התרופה עשוי להיות מוגבר אם אין השפעה טיפולית ורעילות. משך ותדירות המחזורים מחושבים בהתאם לתמונה הקלינית ולערכי פעילות מח העצם התפקודית.

לאחר השגת רמיסיה, יש צורך לבצע הליכי תחזוקה - 1-2 זריקות תוך ורידיות או תוך שריריות בשבוע במינון יחיד של 1 מ"ג/ק"ג.

טיפול עבור NHL.

מבוגרים מקבלים מגוון משטרי טיפול הכוללים מספר חומרים כימותרפיים שונים.

עבור ילדים, נעשה שימוש גם בשיטה משולבת, אשר לוקחת בחשבון את הסוג ההיסטולוגי ואת השלב של הגידול. רק הרופא המטפל יכול לבחור את המינון.

שימוש במנות גדולות.

אם נדרשים מינונים גבוהים, הוא יינתן לרוב באמצעות עירוי תוך ורידי במינון של 2-3 גרם/מ"ר ⁽ משך זמן - 1-3 שעות) במרווחים של 12 שעות. המחזור הוא 4-6 ימים.

מתן תרופות תוך-תכליתי.

התרופה משמשת באופן זה במונותרפיה או בשילוב עם הידרוקורטיזון ומתוטרקסט. המינון נבחר תוך התחשבות בסוג המחלה (יש לקחת בחשבון שבמקרה של הרס מוקדי של מערכת העצבים המרכזית עקב לוקמיה, מתן תוך-תכליתי של התרופה עשוי להיות לא יעיל, ולכן מומלץ טיפול בקרינה במצבים כאלה).

במקרה של מתן תוך-תכליתי, טווח המינון הוא בדרך כלל בין 5-75 מ"ג/מ"ר ⁽ בממוצע 30 מ"ג/מ"ר ⁾. יש להשתמש באלכסן פעם ב-4 ימים עד להשגת רמת נוזל מוחי שדרתי תקינה. המינונים נבחרים תוך התחשבות בהשפעת הטיפול הקודם, בחומרת התסמינים ובסבילות התרופה.

כאשר האינדיקטורים משתפרים, יש להמשיך בטיפול. אם יש צורך לדלל את התרופה לצורך זריקות תוך-תכליתיות, ניתן להשתמש רק בתמיסת NaCl מלוחה ללא חומרים משמרים.

קטגוריות מיוחדות של חולים שעוברים טיפול.

במקרה של בעיות בפעילות ההפרשה של הכליות או בתפקוד הכבד, יש להשתמש בתרופה בזהירות רבה. סבירות גבוהה יותר לרעילות צפויה בחולים אלו עם טיפול במינונים גבוהים.

אנשים מעל גיל 65 צריכים לעקוב מקרוב אחר תפקודי הדם שלהם, מכיוון שסבילותם לתרופה נפגעת. במידת הצורך, הם מקבלים אמצעי תמיכה, וטיפול במינונים גדולים מותר רק לאחר הערכת כל הסיכונים האפשריים.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

השתמש אלכסנה במהלך ההריון

אם יש צורך להשתמש באלכסן בשליש הראשון להריון, יש לקחת בחשבון את הסיכונים לסיבוכים אצל העובר ולהעריך את כדאיות ביצוע הטיפול ושמירה על ההריון הנוכחי.

האפשרות להשפעה שלילית על העובר קיימת בשליש השני והשלישי, אך בתקופות אלו היא פחות עזה מאשר בשליש הראשון.

יש מידע על לידת תינוקות בריאים בחולים שהשתמשו בתרופה במהלך ההריון, אך יילודים כאלה דורשים פיקוח רפואי מתמיד.

נשים וגברים כאחד נדרשים להשתמש באמצעי מניעה יעילים ביותר במהלך הטיפול ובמשך שישה חודשים לאחר סיומו.

בעת שימוש בציטרבין (במיוחד בשילוב עם חומרים אלקילטיים), קיים סיכון לדיכוי בלוטות המין ולהתפתחות אמנוריאה ואזוספרמיה.

התרופה לא נבדקה בנשים בהריון, אך ציטראבין גורם טרטוגני בחלק מהבעלי חיים.

במהלך הבדיקות נולדו תינוקות בריאים והיו תחת מעקב עד הגיעם לגיל 7 שנים (רובם היו נקיים ממחלה, אך אחד הילדים נפטר מדלקת קיבה ומעיים לאחר 80 יום מלידה, ובנוסף, חלקם חלו במחלה).

תיאורטית, עם שימוש סיסטמי בתרופה בשליש הראשון, עלולים להופיע פגמים באזורים הדיסטליים של הגפיים עם עיוותם, ובנוסף, עלול להתרחש עיוות של האוזניים. יחד עם זאת, מתן ציטראבין לנשים בהריון עלול לגרום לאנמיה, טרומבוציטו-, פנסיטו- או לוקופניה, כמו גם לאאוזינופיליה, היפרפירקסיה, אלח דם, שינויים בערכי EBV, עלייה בערכי IgM ומוות בילודים בשלב היילודים.

אין מידע לגבי הפרשת התרופה בחלב אם. אם יש צורך באלכסן, יש להפסיק את ההנקה למשך הטיפול.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

התוויות נגד

אין להשתמש באלכסן באנשים שהשתמשו לאחרונה בתרופות מדכאות מח עצם (למעט במצבים בהם מתן התרופה הכרחי להצלת חיים).

התוויות נגד עיקריות:

• טרומבוציטופניה או לוקופניה, כמו גם אנמיה של אטיולוגיה לא ממאירה (אפלסיה של מח עצם), למעט מצבים בהם תרופות ניתנות על פי אינדיקציות קפדניות;
• רגישות יתר הקשורה לציטרבין;
• זיהומים בשלב הפעיל ובשלב האקוטי.

יש לנקוט משנה זהירות בעת שימוש בתרופה במצבים הבאים:

• תפקוד כבד או כליות מוחלש (מכיוון שזה מגביר את הסבירות לפתח נוירוטוקסיות);
• ספירת תאי בלסט גבוהה או גידולים גדולים (בשל הסבירות הגבוהה להיפרוריקמיה);
• נוכחות כיבים (יש צורך לעקוב כל הזמן אחר התקדמות המחלה על מנת לזהות במהירות את התפתחות הדימום).

אין לתת חיסונים חיים לחולה המטופל באלכסן. נהיגה אסורה גם במהלך הטיפול.

[ 12 ]

תופעות לוואי אלכסנה

חומרת תופעות הלוואי והרעילות הקשורות לציטרבין תלויה בגודל המינון. לעיתים קרובות, מטופלים חווים דיכוי של תפקוד ההמטופויאטי ותופעות לוואי הקשורות למערכת העיכול כאשר מטופלים בתרופה.

מתן מינונים טיפוליים עלול לעורר נמשים, דלקת לבלב, תסמינים מקומיים ופריחות אפידרמליות. קוליטיס (עם גילוי דם סמוי) ודלקת הצפק נצפו במהלך טיפול מורכב.

בנוסף, ניתן לצפות לתופעות הלוואי הבאות:

• זיהומים זיהומיים או פולשניים: דלקת ריאות, אלח דם או פלגמון באזור ההזרקה, עם לוקליזציה שונה של הנזק, הנגרמים על ידי פעילות של וירוסים, חיידקים, ספרופיטים וטפילים עם פטריות (זיהומים קשורים להיחלשות מערכת החיסון במהלך הטיפול ויכולים להיות בעלי עוצמה נמוכה וגם סכנה קטלנית);
• הפרעות דם: טרומבוציטופניה, גרנולוציטופניה, לוקופניה או רטיקולוציטופניה, כמו גם אנמיה, דימום ומגלובלסטוזיס;
• הפרעות במערכת הלב וכלי הדם: דלקת קרום הלב, הפרעות קצב, כאבים בחזה וקרדיומיופתיה;
• הפרעות במערכת העצבים המרכזית: דלקת עצבים, סחרחורת או כאבי ראש. שימוש במינונים גדולים עלול לגרום לתפקוד לקוי של המוח והצרבלום, הכולל בלבול, פולינוירופתיה, ניסטגמוס והתקפים. ארבע רגליים או שיתוק, כמו גם לויקואנצפלופתיה נמקית, עלולים להתרחש לאחר שימוש תוך-תקלי. הסבירות לנוירוטוקסיות גבוהה יותר בשימוש תוך-תקלי, כמו גם בשילוב של משטרי טיפול נוירוטוקסיים ומינונים גדולים של ציטראבין;
• בעיות בתפקוד הראייה: דלקת הלחמית המורגית (עם צריבה וכאב באזור העיניים, פוטופוביה, הידרדרות בראייה ודמעות) ודלקת קרנית. במתן תוך-תקלי, עלול להתרחש אובדן ראייה. כדי למנוע דלקת הלחמית המורגית, משתמשים בסטרואידים גלוקוז מקומיים;
• הפרעות נשימה: RDS (פתאומי), דלקת ריאות, בצקת ריאות, קוצר נשימה, כאב גרון ודלקת ריאות אינטרסטיציאלית;
• נגעים במערכת העיכול: אובדן תיאבון, כיבים בפה או בוושט, דלקת המשפיעה על ריריות הפה, דלקת סטומטיטיס, בחילות, שלשולים, כיבים באזור האנורקטלית, הקאות, כאבים בבטן התחתונה ודיספאגיה. יחד עם זאת, עלולים להופיע קוליטיס נמקית, דלקת ושט, ניקוב במערכת העיכול, דלקת ריאות ציסטית במעי, דלקת הצפק והקאות בעת מתן נוזל רפואי;
• הפרעות בדרכי השתן: עצירת שתן או הפרעות במתן שתן, וגם אי ספיקת כליות;
• שכבה תת עורית ואפידרמיס: אדמומיות, כיבים, דלקת עור בולוסית, אורטיקריה, דלקת כלי דם, צריבה וכאב באזור כפות הרגליים וכפות הידיים, התקרחות, היפרפיגמנטציה והידראדניטיס נויטרופילי אקסוקרינית;
• בעיות במערכת הכבד והמרה: תפקוד לקוי של הכבד, עלייה באנזימי כבד וצהבת;
• תסמינים נוספים: רבדומיוליזיס, היפרוריצמיה, ארתרלגיה, היפרתרמיה, כאב בעצם החזה או בשרירים, ותרומבופלביטיס באתר ההזרקה;
• תופעות אלרגיות: אנגיואדמה או אנפילקסיס.

תופעות הלוואי של התרופה כוללות גם ירידה בגרנולוציטים פולימורפונוקלאריים וטסיות דם. אם הם יורדים באופן משמעותי, יש להשעות את הטיפול או להפסיק אותו לחלוטין.

אצל גברים, אלכסן יכול לגרום לאי פוריות חשוכת מרפא, ולכן יש צורך בהקפאה של זרע לפני תחילת הטיפול.

התפתחות תסמונת ציטראבין.

בהפרעה כזו, מתרחשים כאבים המשפיעים על שרירים ועצמות, חולשה, היפרתרמיה, דלקת הלחמית ופריחות מקולופפולריות. התפתחות התסמונת יכולה להתרחש לאחר 6-12 שעות מרגע ההזרקה. לעתים קרובות, התסמונת מסולקת בעזרת גלוקוסטרואידים. אם המצב משתפר, הטיפול נמשך באמצעות שילוב של התרופה ו-GCS, ואם אין תוצאה, התרופה מופסקת לחלוטין.

ביטויים מיוחדים בעת מתן מינונים גדולים של תרופות:

• נזק דם: התפתחות פנציטופניה (גם חמורה);
• הפרעות במערכת העיכול: מורסה בכבד, ניקוב מעיים, נמק מלווה בחסימת מעיים, דלקת הצפק, מחלת כבד עם היפרבילירובינמיה וטרומבוז ורידים בכבד;
• הפרעות ראייה: השפעה רעילה על הקרנית;
• בעיות בתפקוד הלב וכלי הדם: קרדיומיופתיה קטלנית;
• סימנים סיסטמיים: ניסטגמוס, אטקסיה, רעד, קושי בריכוז, דיסארטריה ותרדמת.

מנת יתר

מינון יתר של התרופה מדכא את פעילות מח העצם, וגורם לדימום רב, נגעים נוירוטוקסיים וזיהומים שעלולים להיות קטלניים.

מתן תוך-ורידי של 12 עירויים (60 דקות כל אחד) במרווחים של 12 שעות במינון יחיד של 4.5 גרם/מ"ר ^גרם לנזק חשוך מרפא וקטלני למערכת העצבים המרכזית.

במקרה של שכרות, יש צורך להפסיק את הטיפול ולבצע הליכים תומכים (כולל עירוי דם מלא או מסת טסיות דם, ובמקביל, טיפול אנטיביוטי).

במקרה של מנת יתר בשוגג במהלך שימוש תוך-תכליתי, מתבצע ניקוז CSF, מלווה במתן חלופי של NaCl איזוטוני.

המודיאליזה יכולה להפחית את רמות הציטראבין בסרום, אך אין מידע לגבי יעילות הדיאליזה בהרעלת ציטראבין.

לציטראבין אין נוגדן.

[ 16 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

ציטראבין מסוגל להגביר את הפעילות הציטוטוקסית והאימונוסופרסיווית של מדכאי מיאלוסופרמנטור ותרופות אונקולטיות, כמו גם טיפול בקרינה בהליכים משולבים. שיטת הטיפול המורכבת עשויה לדרוש שינויים במינוני התרופות.

התרופה מחלישה משמעותית את יעילותו של היסוד 5-פלואורוציטוזין. לא ניתן לשלב תרופות אלו.

אלכסן משנה את ערכי הדיגוקסין בפלזמה בשיווי המשקל, אך אינו משפיע על רמתו. מומלץ לעבור לדיגיטוקסין במהלך השימוש בציטרבין.

בדיקות חוץ גופיות מראות כי התרופה מפחיתה את השפעת הגנטמיצין בזיהומים של קלבסיאלה פנאומיונה. במקרה של נגעים כאלה וצורך בציטרבין, יש לשקול את האפשרות של שינוי הטיפול האנטיביוטי.

התרופה מחלישה את השפעות הפלוציטוזין.

התרופה מחלישה את התגובה החיסונית, מה שעלול תיאורטית להוביל לזיהומים קטלניים במקרה של חיסון באמצעות חיסונים חיים. במהלך השימוש בציטרבין, מותר להשתמש רק בחיסונים מומתים, אך יש לקחת בחשבון כי יעילותם נחלשת.

אין לשלב את התרופה עם תמיסות אחרות (למעט חומרי עירוי, המוצעים כממסים).

אי התאמה פיזית נצפית עם תרופות כגון אוקסצילין, נפצילין, אינסולין עם 5-פלואורואורציל, הפרין, נתרן מתילפרדניזולון סוקסינט ומתוטרקסט עם בנזילפניצילין.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

תנאי אחסון

יש לאחסן את אלכסאן בטמפרטורות שאינן גבוהות מ-25 מעלות צלזיוס.

חיי מדף

ניתן להשתמש באלכסן תוך שנתיים ממועד ייצור התרופה.

אם משתמשים בממס (גלוקוז 5% או NaCl איזוטוני), יציבות התרופה נשמרת למשך 4 ימים (בטמפרטורה של 2-8 מעלות צלזיוס) או 24 שעות (בטמפרטורה של 10-25 מעלות צלזיוס).

הנוזל שומר על טוהר מיקרוביולוגי למשך 24 שעות (טמפרטורה 2-8°C) או 12 שעות (טמפרטורה 10-25°C).

בקשה לילדים

אין מידע מדויק בנוגע לבטיחות מתן התרופה ברפואת ילדים. קיים מידע על התרחשות של שיתוק עולה מאוחר בצורה פרוגרסיבית אצל ילדים עם לוקמיה מיאלוציטית שקיבלו את התרופות בשילוב, מה שהוביל בסופו של דבר למוות.

אנלוגים

אנלוגים של התרופה הם התרופות ציטראבין וציטוזאר עם ציטאסטדין.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]