גלומרולונפריטיס חוץ-נימית (מתקדמת במהירות)

גלומרולונפריטיס חוץ-נימית היא נוכחות של סהרונים תאיים או פיברוצלולריים חוץ-נימיים ביותר מ-50% מהגלומרולי, המתבטאת קלינית בגלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות. גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות נחשבת למצב נפרולוגי דחוף הדורש צעדים אבחנתיים וטיפוליים דחופים. גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות מאופיינת קלינית בתסמונת נפריטית חריפה עם אי ספיקת כליות מתקדמת במהירות (במשך מספר שבועות או חודשים). שכיחות הגלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות היא 2-10% מכלל צורות הגלומרולונפריטיס הרשומות בבתי חולים נפרולוגיים ייעודיים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

פתוגנזה

"חצאי ירחים" הם תוצאה של נזק חמור לגלומרולי עם קרע בדפנות הנימים וחדירה של חלבוני פלזמה ותאים דלקתיים לחלל קפסולת שומליאנסקי-באומן. ההרכב התאי של "חצאי הירחים" מיוצג בעיקר על ידי תאי אפיתל פריאטליים ומקרופאגים מתרבים. התפתחות חצאי הירחים - התפתחות הפוכה או פיברוזיס - תלויה במידת הצטברות המקרופאגים בחלל קפסולת שומליאנסקי-באומן ובשלמותה המבנית. הדומיננטיות של מקרופאגים בחצאי הירחים התאיים מלווה בקרע של הקפסולה, כניסה לאחר מכן של פיברובלסטים ומיופיברובלסטים מהאינטרסטיציום, סינתזה של חלבוני מטריצה על ידי תאים אלה: קולגנים מסוגים I ו-III, פיברונקטין, מה שמוביל לפיברוזיס בלתי הפיך של חצאי הירחים.

תפקיד חשוב בוויסות תהליכי המשיכה וההצטברות של מקרופאגים בסהר ניתן לכימוקינים - חלבון כימואטרקטיבי של מונוציטים מסוג 1 וחלבון דלקתי של מקרופאגים מסוג la (MIP-1a). ביטוי גבוה של כימוקינים אלה במקומות היווצרות הסהר עם תכולה גבוהה של מקרופאגים מזוהה בגלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות עם מהלך חמור ביותר ופרוגנוזה שלילית.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

תסמינים גלומרולונפריטיס חוץ-נימית (מתקדמת במהירות)

התסמינים של גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות כוללים שני מרכיבים: תסמונת נפריטיס חריפה (תסמונת נפריטיס חריפה) ואי ספיקת כליות מתקדמת במהירות, אשר, מבחינת קצב אובדן תפקוד הכליות, תופסת עמדה ביניים בין אי ספיקת כליות חריפה וכרונית, כלומר היא מרמזת על התפתחות אורמיה תוך שנה מרגע הסימנים הראשונים של המחלה.

קצב התקדמות זה מתאים להכפלה של רמות הקריאטינין בסרום כל 3 חודשי מחלה. עם זאת, אובדן תפקוד קטלני מתרחש לעיתים קרובות תוך מספר שבועות בלבד (1-2), דבר העומד בקריטריונים לאי ספיקת כליות חריפה.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

טפסים

סוגים אימונופתוגניים של גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות

בהתאם למנגנון הנזק המוביל, התמונה הקלינית ופרמטרי המעבדה, נבדלים כיום שלושה סוגים אימונופתוגניים עיקריים של גלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

סוג I ("נוגדן", "דלקת כליות נגד BMC")

נגרם על ידי ההשפעה המזיקה של נוגדנים על קרום הבסיס הגלומרולרי. הוא קיים כמחלת כליות מבודדת (אידיופטית) או כמחלה עם נזק ריאתי ולכליות (תסמונת גודפסטור). הוא מאופיין בזוהר נוגדנים מסוג "לינארי" בביופסיה של הכליה ובנוכחות נוגדנים במחזור הדם לקרום הבסיס הגלומרולרי בסרום הדם.

סוג II ("קומפלקס חיסוני")

נגרם על ידי משקעים של קומפלקס חיסוני בחלקים שונים של פקעיות הכליה (במזנגיום ובדופן הנימים). זוהר מסוג "גרנולרי" מזוהה בביופסיה של הכליה; נוגדנים כנגד GBM ו-ANCA נעדרים בסרום. אופייני ביותר לגלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות הקשורה לזיהומים (גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות פוסט-סטרפטוקוקלית), קריוגלובולינמיה וזאבת אדמנתית מערכתית.

סוג III ("חסינות חלשה")

הנזק נגרם על ידי תגובות חיסוניות תאיות, כולל נויטרופילים ומונוציטים המופעלים על ידי ANCA. לומינסנציה של ריאקנט חיסוני (אימונוגלובולינים, משלים) בביופסיה נעדרת או אינה משמעותית (גלומרולונפריטיס בעלת חיסון נמוך, "חיסון נמוך"), ANCA המכוון לפרוטאינאז-3 או מיאלופרוקסידאז מזוהים בסרום. סוג זה של אק"ג הוא ביטוי של דלקת כלי דם הקשורה ל-ANCA (פוליאנגייטיס מיקרוסקופית, גרנולומטוזיס של וגנר) - הגרסה הכלייתית המקומית או הסיסטמית שלה.

מבין כל סוגי הגלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות, יותר ממחצית (55%) היא גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות הקשורה ל-ANCA (סוג III), שני הסוגים האחרים של גלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות (I ו-II) מפוזרים באופן שווה בקירוב (20% ו-25%).

נוכחותם של סמנים סרולוגיים מסוימים (ושילוביהם) יכולה לשמש כדי להצביע על סוג האור בביופסיה של כליה, ובהתאם, על מנגנון הנזק - הסוג הפתוגנטי של גלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות, שחשוב לקחת בחשבון בעת בחירת תוכנית טיפול.

אבחון גלומרולונפריטיס חוץ-נימית (מתקדמת במהירות)

אבחון של גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות דורש שלילת מצבים הדומים (מחקים) לגלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות, אך בעלי אופי שונה ולכן דורשים גישה טיפולית שונה. מובחנות שלוש קבוצות של מחלות:

• דלקת נפריטיס - דלקת אינטרסטיציאלית חריפה לאחר זיהום וחריפה; ככלל, עם פרוגנוזה חיובית, שבה רק במקרים מסוימים משתמשים בתרופות מדכאות חיסון;
• נמק צינורי חריף עם דפוסי התקדמות וטיפול משלו;
• קבוצה של מחלות כלי דם של הכליות המשלבות נזק לכלי דם בקליברים שונים ובאופיים שונים (פקקת ותסחיף של כלי דם גדולים בכליות, סקלרודרמה בכליות, מיקרואנגיופתיה טרומבוטית ). ברוב המקרים, ניתן לשלול קלינית מצבים אלה. מצד שני, מאפייני הסימפטומים החוץ-כלייתיים עשויים להצביע על נוכחות של מחלה שבה מתפתחת לעיתים קרובות גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות ( זאבת אדמנתית מערכתית, דלקת כלי דם מערכתית, תגובה לתרופות).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

יַחַס גלומרולונפריטיס חוץ-נימית (מתקדמת במהירות)

גלומרולונפריטיס חוץ-נימית (המקבילה הקלינית שלה היא גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות) מתרחשת בתדירות גבוהה יותר כביטוי של מחלה מערכתית (זאבת אדמנתית מערכתית, דלקת כלי דם מערכתית, קריוגלובולינמיה מעורבת חיונית וכו'), בתדירות נמוכה יותר כמחלה אידיופטית, אולם הטיפול בגלומרולונפריטיס חוץ-נימית (מתקדמת במהירות) זהה.

הפרוגנוזה של חולים עם גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות נקבעת בעיקר על ידי חומרת (היקף) הנגע - מספר הגלומרולי עם סהר. עם נגעים נרחבים (סהר ב-50% מהגלומרולי או יותר), גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות עוברת לעיתים רחוקות הפוגה ספונטנית, ובהיעדר טיפול מיוחד, הישרדות הכליות אינה עולה על 6-12 חודשים.

עם פגיעה קטנה (30% מהגלומרולי או פחות), במיוחד אם הסהר מונחים על גלומרולונפריטיס שקיימת בעבר (למשל, דלקת כליות מסוג IgA, דלקת כליות פוסט-סטרפטוקוקלית), תפקוד כלייתי לקוי יכול להחלים באופן ספונטני, לפעמים אפילו לרמה המקורית.

עם נזק בינוני (30-50% מהגלומרולי), אובדן תפקוד הכליות מתרחש לאט יותר, אך ללא טיפול בגלומרולונפריטיס חוץ-נימית (מתקדמת במהירות), עדיין מתפתחת אי ספיקת כליות סופנית, ולכן טיפול מדכא חיסון מצוין לכל החולים עם גלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות עם סהר נרחב (עם נזק ל-50% מהגלומרולי או יותר), אלא אם כן גורמים פרוגנוסטיים קליניים ומורפולוגיים מצביעים על אי הפיכות של התהליך גם עם טיפול "אגרסיבי" ואם טיפול מדכא חיסון אינו קשור לסיכון גבוה לסיבוכים.

אם לא ניתן לבצע ביופסיה (וזה מצב שכיח מדי), גישות הטיפול זהות.

עקרונות הטיפול בגלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות (גלומרולונפריטיס חוץ-נימית)

• כדי למנוע אובדן קטסטרופלי בלתי הפיך של תפקוד כלייתי, יש צורך להתחיל בטיפול בדחיפות מיד לאחר קביעת אבחנה קלינית של גלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות (תסמונת נפריטיס חריפה בשילוב עם אי ספיקת כליות מתקדמת במהירות עם גודל כליה תקין ושלילת גורמים אחרים לאי ספיקת כליות חריפה). עיכוב בטיפול במשך מספר ימים עלול להחמיר את יעילותו; אם מתפתחת אנוריה, הטיפול כמעט תמיד אינו מצליח. זוהי הצורה היחידה של גלומרולונפריטיס שעבורה יש לבחור טיפול אקטיבי עם פחות דאגה לאפשרות של תופעות לוואי, מכיוון שהרעילות של הטיפול בחולים אינה יכולה להיות חמורה יותר מהתוצאה הטבעית.
• בדיקת סרום דחופה לאנטי-GBM-AT ו-ANCA נחוצה (אם אפשר); ביופסיה רצויה לאבחון (גילוי גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות וסוג הנוגדן הזוהר - ליניארי, גרגירי, "חסין נמוך") ובמידה רבה יותר, להערכת הפרוגנוזה ולאישור הצורך בטיפול אגרסיבי.
• יש להתחיל את הטיפול ללא דיחוי, עוד לפני קבלת תוצאות בדיקות אבחון (סרולוגיות, מורפולוגיות) באמצעות טיפול דופק עם מתילפרדניזולון, הנחשב כיום לסטנדרט בינלאומי. ניסיון הרופאים מראה כי טקטיקות כאלה מוצדקות לחלוטין, בין היתר בשל חוסר האפשרות לבצע ביופסיה אצל חולים רבים. תרופות אלקילציה (רצוי ציקלופוספמיד במינונים גבוהים במיוחד) הן מרכיב נוסף הכרחי בטיפול לגלוקוקורטיקואידים, במיוחד בחולים עם דלקת כלי דם (כלייתית מקומית או סיסטמית) ו-ANCA במחזור הדם.
• פלסמפרזיס אינטנסיבי בשילוב עם מדכאי חיסון הוא בעל ערך:
  • בדלקת כליות אנטי-GBM, בתנאי שהטיפול מתחיל מוקדם, לפני שמתעורר הצורך בהמודיאליזה;
  • בחולים עם נפריטיס שאינה אנטי-GBM שכבר זקוקים להמודיאליזה אך אין להם סימנים מורפולוגיים של אי הפיכות המחלה;
  • עשוי להיות שימושי גם במצבים אחרים - לפני מתן "פולסים" של ציקלופוספמיד.
• הפרוגנוזה ארוכת הטווח תלויה בחומרת הנזק הראשוני לכליות, בתדירות ההתקפים המחודשים ובנוכחות מחלה סיסטמית. משימה חשובה של טיפול נוסף היא מניעה וטיפול בהחמרות (עלייה בזמן במינון של תרופות מדכאות חיסון) וההשפעה על מנגנונים לא-חיסוניים של התקדמות גלומרולונפריטיס (מעכבי ACE).

המלצות לטיפול בצורות בודדות של גלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות

דלקת כליות אנטי-GBM (סוג I על ידי Glassock, 1997), כולל תסמונת Goodpasture. עם קריאטינין <600 מיקרומול/ליטר (6.8 מ"ג%) - פרדניזולון [60 מ"ג/(ק"ג x יום) דרך הפה], ציקלופוספמיד [2-3 מ"ג/ק"ג x יום)] ופלזמפרזה אינטנסיבית יומית (10-14 מפגשים עם שאיבת עד 2 ליטר פלזמה בכל מפגש). עם השגת שיפור יציב, מינון הפרדניזולון מופחת בהדרגה במהלך 12 השבועות הבאים, וציקלופוספמיד מופסק לחלוטין לאחר 10 שבועות של טיפול. לחולים עם אי ספיקת כליות בינונית יציבה וחלבון בשתן מוצג שימוש ארוך טווח במעכבי ACE. במקרה של החמרות, אותן גישות משמשות שוב.

ברמות קריאטינין מעל 600 מיקרומול/ליטר, טיפול אגרסיבי מועט. יש לטפל בחולים הזקוקים להמודיאליזה באופן שמרני, אלא אם כן המחלה החלה לאחרונה עם התקדמות מהירה (בתוך 1-2 שבועות) והשינויים בביופסיה הכלייתית הם פוטנציאלית הפיכים (סהר מסוג תאים, פיברוזיס טובולי נעדר או בינוני).

גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות של קומפלקס חיסוני (סוג II לפי גלסוק, 1997)

הטיפול בגלומרולונפריטיס חוץ-נימית (מתקדמת במהירות) זהה, אך ללא פלסמפרזיס. לרוב, מתחילים בפעימות תוך ורידיות של מתילפרדניזולון (1000 מ"ג למשך 3-5 ימים) ולאחר מכן פרדניזולון פומי [60 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום]. לא כולם רואים לנכון להוסיף ציטוסטטיקה (ציקלופוספמיד בפעימות או דרך הפה) בגלומרולונפריטיס אידיופתית המתקדמת במהירות; ציטוסטטיקה בהחלט יעילה בזאבת אדמנתית מערכתית או קריוגלובולינמיה (לאחר שלילת דלקת כבד הנגרמת על ידי HCV). בזיהום HCV, מומלץ להוסיף אינטרפרון אלפא. התועלת של פלסמפרזיס הוכחה רק בגלומרולונפריטיס המתקדמת במהירות בחולים עם קריוגלובולינמיה. במקרה של תגובה לטיפול הראשוני, יש צורך במתן פרדניזולון לטווח ארוך, ולאחר מכן ניתן לעבור לאזתיופרין [2 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום].

גלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות על ידי פאוצ'י-אימונולוגיה הקשורה ל-ANCA (סוג III, לא ניתן לראות בגלאסוק, 1997)

לרוב, מדובר בחולים עם דלקת כלי דם נמקית - מערכתית ( גרנולומטוזיס של וגנר או פוליארטריטיס מיקרוסקופית) או מוגבלת לכליות. התוצאות הטובות ביותר מושגות בטיפול בציקלופוספמיד (דרך הפה או תוך ורידי בצורת פולסים) בשילוב עם גלוקוקורטיקואידים (גם דרך הפה או תוך ורידי). הוצעו משטרי טיפול שונים מדכאים ותחזוקה ראשוניים.

לחולים עם גרנולומטוזיס של וגנר עם גלומרולונפריטיס מסוג III המתקדמת במהירות ונוגדנים לפרוטאינאז-3 מומלץ ליטול ציקלופוספמיד למשך זמן רב הן כדי לדכא את פעילות התהליך והן לטיפול תחזוקתי. לחולים עם פוליארטריטיס מיקרוסקופית עם גלומרולונפריטיס מסוג III המתקדמת במהירות ונוגדנים למיאלופרוקסידאז מומלץ ליטול קורס קצר יותר של ציקלופוספמיד כדי לדכא את הפעילות וליטול אזתיופרין למשך זמן רב לטיפול תחזוקתי. פלסמפרזיס מסומנת במקרה של התפתחות מהירה של אי ספיקת כליות ונוכחות של שינויים פוטנציאליים הפיכים בביופסיה של הכליה. 7-10 מפגשי פלסמפרזיס נקבעים למשך שבועיים. אם אין השפעה חיובית במהלך תקופה זו, פלסמפרזיס מבוטלת.