דיווארה

דיוור היא תרופה המשמשת לטיפול בדמנציה; היא מעכבת את פעילות כולין אסטראז.

אינדיקציות דיווארה

הוא משמש להפחתת תסמיני מחלת אלצהיימר, המופיעה בצורה בינונית או קלה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

טופס שחרור

התרופה משוחררת בצורת טבליות, בכמות של 14 יחידות בתוך צלחת תאים. באריזה - 1 או 2 צלחות כאלה.

פרמקודינמיקה

החומר הוא מעכב בעל תכונות סלקטיביות הפיכות ביחס לפעילות האצטילכולין אסטראז (סוג הכולין אסטראז העיקרי בתוך המוח). על ידי האטת פעולת הכולין אסטראז בתוך המוח, הרכיב דונפזיל מונע את תהליכי הפירוק של היסוד אצטילכולין, אשר מעביר דחפים של עירור עצבי למערכת העצבים המרכזית. החומר דונפזיל מאט את האצטילכולין אסטראז בצורה חזקה הרבה יותר (פי 1000 יותר) בהשוואה לפסאודוכולין אסטראזות, הממוקמות בתוך מבנים הממוקמים בעיקר מחוץ למערכת העצבים המרכזית.

עם שימוש חד פעמי בדונפזיל במינונים של 5 או 10 מ"ג, חומרת דיכוי פעולת האצטילכולין אסטראז משתקפת בדפנות כדוריות הדם האדומות ועומדת על 63.6% ו-77.3% בהתאמה.

ההאטה של אצטילכולין אסטראז בתוך אריתרוציטים תחת השפעת תרופות מתואמת עם שינויים באינדיקטורי סולם ADAS-cog.

[ 5 ], [ 6 ]

פרמקוקינטיקה

ערכי Cmax בפלזמה נרשמים לאחר 3-4 שעות מרגע מתן התרופה. ערכי הפלזמה ורמות ה-AUC עולים באופן פרופורציונלי לעלייה במינון. זמן מחצית החיים הוא כ-70 שעות, וכתוצאה מכך, עם מתן חוזר של התרופה פעם ביום, ערכי שיווי המשקל שלה נקבעים בהדרגה (זה קורה במשך 3 שבועות מתחילת הטיפול). ערכי שיווי המשקל של דונפזיל בפלזמה בדם, כמו גם הפרמקודינמיקה שלו, משתנים באופן לא משמעותי במהלך היום. מזון אינו משפיע על ספיגת התרופה.

הסינתזה התוך-פלזמית של דונפזיל עם חלבון היא 95%. פעילות פיזור הרכיבים ברקמות שונות נחקרה בצורה גרועה. תיאורטית, החומר עם תוצריו המטבוליים יכולים להישאר בגוף עד 10 ימים.

התרופה מופרשת ללא שינוי בשתן; החומר עובר טרנספורמציה תחת השפעת מערכת ההמופרוטאין P450, שבמהלכה נוצרים תוצרים מטבוליים רבים, שחלקם לא ניתנים לזיהוי.

מינון יחיד של 5 מ"ג של התרופה המסומנת ב-14C מניב את התוצאות הבאות:

• רכיב פעיל ללא שינוי בפלזמת הדם - 30% מהמנה;
• 6-O-דסמתיל דונפזיל מהווה 11% (זהו התוצר המטבולי היחיד בעל פעילות דומה לדונפזיל);
• דונפזיל-ציס-N-אוקסיד – שווה ערך ל-9%;
• 5-O-דסמתילדונפזיל – שווה ערך ל-7%;
• צמד גלוקורוני של הרכיב 5-O-דסמתילדונפזיל – מהווה 3%.

כ-57% מהמינון שניתן נרשם בשתן (17% במצב ללא שינוי), ועוד 14.5% בצואה. עובדה זו מדגימה כי דרכי ההפרשה הראשוניות של התרופה הן טרנספורמציה והפרשה עם שתן. מידע על מחזור עיניים של החומר הפעיל או תוצרי חילוף החומרים שלו נעדר. ירידה בפרמטרים בפלזמה של דונפזיל מתרחשת עם זמן מחצית חיים של כ-70 שעות.

[ 7 ], [ 8 ]

מינון וניהול

הטיפול מתחיל במינון של 5 מ"ג ליום (מתן חד פעמי). יש להשתמש במינון זה למשך חודש לפחות - כדי להבטיח את התגובה הקלינית המוקדמת ביותר האפשרית לטיפול ההערכה ולקבל אינדיקטור שיווי משקל של דונפזיל. לאחר ביצוע הערכה קלינית של הטיפול במינון של 5 מ"ג ליום, במהלך החודש הראשון ניתן להגדיל את מינון התרופה ל-10 מ"ג ליום (מתן חד פעמי).

אין לצרוך יותר מ-10 מ"ג של החומר ביום. מנות גדולות מ-10 מ"ג ביום לא נחקרו בניסויים קליניים. התרופה משמשת בלילה, לפני השינה.

טיפולי תחזוקה נמשכים כל עוד התרופה יעילה. לכן, יש להעריך מחדש באופן מתמיד את ההשפעה הקלינית של דיוואר. בהיעדר ראיות להשפעה תרופתית, יש לשקול את האפשרות של הפסקת התרופה. לא ניתן לחזות תגובה אישית לדונפזיל.

לאחר הפסקת התרופה, נצפית ירידה הדרגתית בהשפעה החיובית של דונפזיל.

[ 16 ]

השתמש דיווארה במהלך ההריון

אין לרשום דיווארה לנשים בהריון.

אין מידע האם דונפזיל הידרוכלוריד עובר לחלב אם; לא בוצעו בדיקות בקרב נשים מניקות. לכן יש להפסיק את ההנקה בזמן השימוש בתרופה.

התוויות נגד

אין להשתמש בתרופה במקרה של חוסר סבילות הקשורה לדונפזיל, נגזרות פיפרידין או רכיבים נלווים אחרים של התרופה.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

תופעות לוואי דיווארה

השימוש בתרופה עלול להוביל לתופעות לוואי מסוימות:

• נגעים טפיליים או זיהומיים: לעיתים קרובות מופיעה נזלת או הצטננות;
• הפרעות מטבוליות או עיכול: אנורקסיה מתרחשת לעיתים קרובות;
• הפרעות נפשיות: לעיתים קרובות פיתוח תחושת תסיסה** או חרדה, התנהגות תוקפנית** או הזיות;
• בעיות בתפקוד מערכת העצבים: סחרחורת, עילפון* או נדודי שינה מתרחשות לעיתים קרובות. לעיתים מתרחשים עוויתות* או התקפים אפילפטיים. תסמינים חוץ-פירמידליים מתפתחים מדי פעם. תסמונת NMS מתרחשת באופן ספורדי;
• תפקוד לקוי של הלב: לעיתים מתרחשת ברדיקרדיה. לעיתים נצפה חסם סינוס-טריאלי או AV;
• הפרעות במערכת העיכול: בעיקר שלשולים או בחילות. לעיתים קרובות מתרחשים גם אי נוחות בבטן, הקאות או קשיי עיכול. לעיתים נצפים כיבים או דימום במערכת העיכול;
• הפרעות בדרכי המרה ובכבד: לעיתים מופיעה תפקוד לקוי של הכבד (כולל דלקת כבד***);
• נגעים של השכבות התת עוריות והאפידרמיס: גירוד או פריחה מופיעים לעיתים קרובות;
• בעיות בתפקוד רקמות החיבור ומערכת השרירים והשלד: לעיתים קרובות נצפות התכווצויות שרירים;
• הפרעות בתפקוד דרכי השתן והכליות: לעיתים קרובות מתרחשת דליפת שתן;
• הפרעות מערכתיות: נצפים בעיקר כאבי ראש. כאב ועייפות מוגברת מופיעים גם הם לעתים קרובות למדי;
• שינויים בתוצאות הבדיקה: לעיתים ערכי CPK בסרום של שריר עולים מעט;
• שכרות, טראומה וסיבוכים של הליכים שונים: לעיתים קרובות מתפתחת טראומה.

*המטופלים נבדקים לאיתור התקפים או עילפון תוך התחשבות בסיכון לפתח חסימת לב או הפסקות סינוסים ממושכות.

ידוע כי תחושת ההתרגשות, הזיות והתנהגות תוקפנית נעלמות כאשר המינון מופחת או התרופה מופסקת.

***במקרה של תפקוד כבד לקוי שלא ניתן להסביר על ידי גורמים ברורים, יש צורך להעריך את נושא הפסקת השימוש בדונפזיל.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

מנת יתר

הרעלה עם חומרים המעכבים את פעילות כולין אסטראז עלולה לעורר משבר כולינרגי, המאופיין בהקאות, הזעת יתר, בחילות קשות, ריור יתר, דיכאון נשימתי, ירידה בלחץ הדם, וגם ברדיקרדיה, עוויתות או קריסה. חולשת שרירים עלולה להיות מוגברת; אם מתרחשות הפרעות בשרירי הנשימה, תוצאה קטלנית אפשרית.

כמו בכל שיכרות, יש לבצע הליכים תומכים סיסטמיים. במקרים כאלה, משתמשים בתרופות אנטיכולינרגיות שלישוניות (למשל, אטרופין) כנוגדן. יש לתת אטרופין סולפט דרך הווריד, תוך טיטרציה של המינון עד לקבלת התוצאה: המינון ההתחלתי הוא 1-2 מ"ג, עם שינויים נוספים תוך התחשבות בתגובה הקלינית.

ישנם נתונים על ביטויים לא טיפוסיים הקשורים למדדי לחץ דם וקצב לב בעת שימוש בכולינומימטיקה אחרת בשילוב עם אלמנטים אנטיכולינרגיים רבעוניים (לדוגמה, גליקופירולאט).

אין מידע האם דונפזיל הידרוכלוריד או תוצרי מטבוליזם שלו ניתנים להפרשה באמצעות דיאליזה (פריטונאליז, כמו גם המודיאליזה, כמו גם המופילטרציה).

[ 17 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

דונפזיל הידרוכלוריד עם תוצריו המטבוליים מאט את התהליכים המטבוליים של וורפרין, דיגוקסין ותיאופילין עם צימטידין.

בדיקות חוץ גופיות מראות כי תהליכי מטבוליזם של דונפזיל מתבצעים על ידי האנזים 3A4 של המופרוטאין P450, כמו גם על ידי היסוד 2D6 (בצורה פחות אינטנסיבית).

בדיקות אינטראקציה בין תרופות במבחנה הראו כי כינידין וקטוקונזול (המעכבות את פעילות 2D6 ו-CYP3A4, בהתאמה) מעכבות תהליכי מטבוליזם של תרופות. לכן, תרופות אלו ואחרות המעכבות את פעילות CYP3A4 (למשל, אריתרומיצין ואיטרקונזול), כמו גם חומרים המעכבים את פעילות CYP2D6 (למשל, פלואוקסטין), מסוגלות לעכב תהליכי מטבוליזם של דונפזיל.

בניסויים עם מתנדבים, רכיב הקטוקונזול העלה את ערכי הדונפזיל הממוצעים בכ-30%.

חומרים מעוררי אנזימים (פניטואין עם ריפמפיצין, משקאות אלכוהוליים וקרבמזפין) יכולים להפחית את מדד דיוור. מכיוון שאין מידע על גודל ההשפעה המעוררת או המעכבת, יש לשלב תרופות כאלה בזהירות רבה.

לדונפזיל יש פוטנציאל לאינטראקציה עם תרופות בעלות השפעה אנטיכולינרגית.

יחד עם זאת, קיימת אפשרות להגברה הדדית של ההשפעה כאשר משתמשים בה בשילוב עם תרופות כגון סוקסינילכולין וחומרים אחרים החוסמים פעילות עצבית-שרירית, כמו גם כולינומימטיקה או חוסמי β שיכולים להשפיע על ההולכה בתוך הלב.

שילוב התרופה עם כולינומימטיקה אחרת ותרופות אנטיכולינרגיות רבעוניות (למשל, גליקופירולאט) מוביל לעיתים לשינויים לא טיפוסיים בקצב הלב ובלחץ הדם.

[ 18 ]

תנאי אחסון

יש לשמור את דיווארה במקום סגור לילדים קטנים.

[ 19 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש ב-Diware תוך 24 חודשים ממועד ייצור המוצר הטיפולי.

[ 20 ]

בקשה לילדים

לא ניתן להשתמש בתרופה ברפואת ילדים.

[ 21 ]

אנלוגים

האנלוגים של התרופה הם אלזמד, סרבונקס, אריזיל ואלזפיל עם אריספ, כמו גם אלמר, דונרום, אריפסיל עם יאסנל, פאליקסיד-ריכטר ודואנזה-סנובל.