נקסבר

נקסבר היא תרופה המעכבת את התפשטות תאי הגידול.

התרופה מכילה את הרכיב סורפניב, אשר מאט את פעולתם של מספר אנזימים מתת-הקטגורייה קינאז. בין אלה קינאזות תוך-תאיות, כמו גם כאלה הממוקמות על פני התא (BRAF ו-c-CRAF עם FLT-3, וגם KIT עם VEGFR-1, -2 ו--3, וכן RET עם PDGFR-β). קינאזות רבות, שפעולתן מואטת על ידי סורפניב, מעורבות בתנועת אותות לתאים ניאופלסטיים, כמו גם בתהליכי אנגיוגנזה ואפופטוזיס.

אינדיקציות נקסווארה

הוא משמש לטיפול בקרצינומה של תאי כליה בעלת אופי נרחב. לדוגמה, התרופה ניתנת במקרה של צורה מתקדמת של המחלה אצל אנשים שלא קיבלו עזר מטיפול קודם באמצעות אינטרפרון-α או IL-2.

בנוסף, הוא משמש לקרצינומה של תאי כבד (כתרופה מועדפת לפתולוגיה זו).

[ 1 ], [ 2 ]

טופס שחרור

החומר הטיפולי משוחרר בטבליות - 28 יחידות באריזת שלפוחית. יש 4 חבילות בקופסה.

פרמקודינמיקה

בניסויים, סורפניב הוכח כמעכב קרצינומה הפטוצלולרית אנושית, קרצינומה של תאי כליה, וכמה שתלים סרטניים אנושיים אחרים בעכברים שעברו אבלציה של התימוס.

מודלים של קרצינומה של תאי כליה וקרצינומה של כבד מראים ירידה באנגיוגנזה בתוך רקמת הגידול ואפופטוזיס מוגבר בתוך תאי הגידול. מודל סרטן הכבד הראה גם ירידה באיתות לתאי הגידול עם סורפניב.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

פרמקוקינטיקה

לאחר מתן פומי של סורפניב, הזמינות הביולוגית היא כ-38-49%. זמן מחצית החיים הוא בטווח של 25-48 שעות.

לאחר מתן חוזר של סורפניב במחזור של 7 ימים, הצטברות התרופה בגוף עולה פי 2.5-7 (בהשוואה למתן בודד של טבליה). במהלך שבוע של שימוש רציף בתרופה, מושגת רמת שיווי משקל של סורפניב בסרום (היחס בין Cmax ל-Cmin קטן מ-2).

לאחר מתן דרך הפה, ערכי Cmax של סורפניב נצפים לאחר 3 שעות. כאשר נלקח עם מזון המכיל כמות מתונה של שומן, הזמינות הביולוגית של התרופה נשארת כמעט ללא שינוי, אך כאשר היא ניתנת עם מזון שומני, היא פוחתת ב-29% (בהשוואה לנטילה על קיבה ריקה).

מתן מינון גדול מ-0.4 גרם גורם לעלייה לא לינארית ב-Cmax וב-AUC בסרום (הערכים המתקבלים נמוכים מאלה הצפויים במקרה של קינטיקה לינארית).

בדיקות חוץ גופיות הראו כי סורפניב סונתז ב-99.5% לחלבון.

חמצון סורפניב מתבצע בכבד על ידי היסוד CYP3 A4. יחד עם זאת, מתרחשת גלוקורונידציה על ידי UGT1 A9. יש לקחת בחשבון שבמערכת העיכול, צמד התרופות מתפרק על ידי פעולת גלוקורונידאז חיידקי, וכתוצאה מכך הרכיב הפעיל הלא מצומד נספג מחדש (מתן יחד עם ניאומיצין מפחית את היווצרות היסוד הלא מצומד במערכת העיכול, וכתוצאה מכך רמת הזמינות הביולוגית הממוצעת של התרופה יורדת ב-54%).

לאחר מתן דרך הפה של תמיסת התרופה (מינון של 0.1 גרם), כ-96% מהחומר הופרש תוך 14 ימים (77% דרך המעיים, ו-19% דרך הכליות בצורת נגזרות). כ-51% מהתרופה מופרשת ללא שינוי - רק דרך המעיים (לא נצפה רכיב ללא שינוי בשתן).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

מינון וניהול

רק רופאים בעלי ניסיון בשימוש בתרופות נוגדות גידול יכולים לבצע טיפול בתרופה.

המינון היומי הנדרש הוא 0.8 גרם של התרופה (2 טבליות של 0.2 גרם, פעמיים ביום). אין ליטול את התרופה עם מזון עשיר בשומן. יש לבלוע את הטבליות בשלמותן ולשטוף אותן עם הרבה מים רגילים.

משך מחזור הטיפול נבחר על ידי הרופא, תוך התחשבות בסבילות ובהשפעה הרפואית. אם נצפים סימני רעילות חזקים, התרופה מופסקת; במקרה של תופעות שליליות חלשות או בינוניות, מינון התרופה מופחת או הטיפול מופסק לזמן מה.

במידת הצורך, ניתן להפחית את המנה היומית ל-0.4 גרם, המחולקת ל-2 מנות.

בהתחשב בחומרת מדד הרעילות, המינון משתנה בהתאם לתכניות הבאות:

• דרגה ראשונה של רעילות אפידרמלית - הטיפול נמשך ללא התאמת מינון התרופה; נקבעים חומרים סימפטומטיים נוספים;
• דרגה שנייה (פרק ראשון) - המינון היומי של התרופה מופחת ל-0.4 גרם, ונקבעים גם אמצעים סימפטומטיים. אם סימני הרעילות נעלמים או יורדים לדרגה ראשונה של רעילות לאחר 28 ימים, המינון עולה ל-0.8 גרם. אם אין השפעה, הטיפול מופסק עד שהסימפטומים נעלמים או נחלשים לדרגה ראשונה. לאחר מכן, הטיפול חוזר במינון יומי של 0.4 גרם (מחזור של 28 יום). אם אין רעילות או שהיא בדרגה ראשונה, המינון עולה ל-0.8 גרם;
• דרגה שנייה (אפיזודה שנייה/שלישית) - המינון משתנה בהתאם לתכנית בה נעשה שימוש במקרה של האפיזודה הראשונה, אך במהלך השיקום יש להשתמש במינון של 0.4 גרם לתקופה בלתי מוגבלת;
• דרגה 2 (אפיזודה רביעי) – בהתחשב במצבו של המטופל ובתגובתו האישית לטיפול, יש להפסיק את הטיפול בסורפניב;
• דרגה 3 (אפיזודה ראשונה) - ננקטים מיד צעדים סימפטומטיים, ומתן סורפניב מופסק למשך 7 ימים ומעלה (עד שסימני הרעילות נחלשים לדרגה 1 או נעלמים לחלוטין). לאחר מכן, הטיפול חוזר במינון של 0.4 גרם (נטילה במשך 28 ימים), ובהמשך, אם הרעילות לא מתפתחת מעבר לדרגה 1 או אינה מופיעה כלל, המינון עולה ל-0.8 גרם;
• דרגה שלישית (אפיזודה שנייה) - המינון משתנה במשטר הטיפול ששימש במהלך האפיזודה הראשונה, אך במהלך שחזור מחזור הטיפול, המינון היומי של 0.4 גרם נלקח במסגרת תקופה בלתי מוגבלת;
• דרגה 3 (אפיזודה שלישית) - נדרשת הפסקה מוחלטת של טיפול בנקסבר.

אנשים עם ליקוי בכליות או גורמי סיכון לאי ספיקת כליות צריכים לעקוב אחר רמות ה-EBV שלהם בזמן נטילת תרופה זו.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

השתמש נקסווארה במהלך ההריון

סורפניב פגע בפעילות הרבייה בבעלי חיים (ללא קשר למינם) במהלך הניסוי.

לא בוצעו בדיקות מספקות של התרופה במהלך ההריון. מידע שהתקבל מניסויים בבעלי חיים הראה רעילות משמעותית של התרופה ברבייה - לדוגמה, נקסבר, כאשר ניתנת לנשים בהריון, עלולה לגרום למומים מולדים בעובר או למוות תוך רחמי שלו.

ניסויים בחולדות הראו כי סורפניב חודר את השליה, דבר המצביע על כך שהתרופה עשויה לעכב אנגיוגנזה בעובר.

במהלך השימוש בסורפניב, יש להשתמש באמצעי מניעה אמינים. בהתחשב בסיכון האפשרי, אין לתכנן הריון במהלך הטיפול (יש ליידע נשים בגיל הפוריות על ההשפעה הרעילה של התרופה). יש להשתמש באמצעי מניעה אמינים גם כן למשך 14 יום לפחות לאחר הפסקת התרופה.

במהלך ההריון, התרופה נקבעת רק לפי אינדיקציות קפדניות; ההחלטה בנושא מתקבלת על ידי הרופא המטפל.

אין מידע בנוגע להפרשת התרופה בחלב אם אנושי. במחקרים בבעלי חיים, נמצא כי סורפניב ללא שינוי ונגזרותיו מופרשים בחלב.

יש להפסיק הנקה בעת השימוש בנקסבר.

התוויות נגד

התוויות נגד עיקריות:

• רגישות יתר חמורה הקשורה לסורפניב או למרכיבים בלתי פעילים של התרופה;
• מתן לאנשים עם קרצינומה של ריאות תאי קשקש המקבלים טיפול בקרבופלטין ופקליטקסל.

נדרשת זהירות במקרה של הפרות כאלה:

• תסמונת כלילית בשלב הפעיל או היסטוריה של אוטם שריר הלב לאחרונה (בטיחות התרופה לא נחקרה בקבוצות חולים כאלה; נצפתה סיכון מוגבר לפתח איסכמיה של שריר הלב אצל מתנדבים);
• הארכת אינדיקטורים של מרווח QT, בעלת אופי שונה (לדוגמה, שימוש בתרופות המשפיעות על אינדיקטור זה, הפרעה מולדת או פתולוגיות בהן נצפים שינויים כאלה בקריאות ה-ECG);
• תפקוד כבד ומרה חמור (מכיוון שסורפניב מופרש בעיקר דרך הכבד; לא בוצעו בדיקות באנשים עם הפרעות כאלה).

[ 9 ], [ 10 ]

תופעות לוואי נקסווארה

בין תופעות הלוואי החמורות ביותר של סורפניב נמנות: אוטם שריר הלב או איסכמיה, משבר יתר לחץ דם, ניקוב במערכת העיכול, כמו גם דלקת כבד ודימום הנגרמים כתוצאה מתרופות.

לעתים קרובות, השימוש בתרופה הוביל להופעת תסמינים כגון הפרעות מעיים, התקרחות, פריחות אפידרמליות ו-LPS.

במהלך בדיקות קליניות, נצפתה התפתחות התסמינים השליליים הבאים:

• נגעים בעלי צורה זיהומית או פולשנית: פוליקוליטיס או סיבוכים הנגרמים מזיהום;
• הפרעות בתפקודי הדם: נויטרו-, לוקופניה, טרומבוציטו- או לימפופניה, כמו גם אנמיה;
• בעיות בתפקוד מערכת העצבים המרכזית: אפיזודות דיכאון, טינטון, פולינוירופתיה חושית, וכן לויקואנצפלופתיה ניתנת לריפוי בעלת אופי אחורי;
• הפרעות המשפיעות על מערכת הלב וכלי הדם: אי ספיקת לב, משבר יתר לחץ דם, איסכמיה או אוטם שריר הלב, הארכת מרווח QT ודימום (המשפיע על מערכת העיכול או המוח);
• תסמינים הקשורים למערכת הנשימה: דלקת ריאות או דלקת ריאות (גם אינטרסטיציאלית), רינוריאה, צרידות או מצוקה נשימתית;
• הפרעות במערכת העיכול: הקאות, דלקת סטומטיזם, הפרעות מעיים, GERD, סימני דיספפסיה ובחילות, כמו גם ניקובים במערכת העיכול, דלקת קיבה, דיספאגיה או דלקת לבלב;
• בעיות בתפקוד הכבד והמרה: צהבת, דלקת כבד הנגרמת על ידי תרופות, היפרבילירובינמיה, דלקת כולנגיטיס או דלקת כיס מרה;
• נגעים המשפיעים על מערכת השרירים והשלד: כאבי שרירים, רבדומיוליזיס או ארתרלגיה;
• הפרעות הקשורות למערכת האורגניטלית: גינקומסטיה, אי ספיקת כליות או הפרעות זיקפה;
• הפרעות מטבוליות: אנורקסיה, היפוקלצמיה או נתרןמיה, תת פעילות של בלוטת התריס או פעילות יתר של בלוטת התריס, התייבשות, עלייה ברמות ALT או AST, כמו גם ליפאז עם עמילאז ופוספטאז אלקליין, כמו גם ירידה בערכי זרחן בסרום, שינויים ברמות INR או פרותרומבין;
• סימנים שליליים אחרים: תסמינים דמויי שפעת, שינוי במשקל, עייפות מוגברת, כאבים במקומות שונים וחולשה;
• תסמיני אלרגיה: אנפילקסיס, אורטיקריה, בצקת קווינקה וביטויים אפידרמליים (כולל גירוד, אקזמה, התקרחות, LPS, SJS, אקנה, קרצינומה של תאי קשקש, אדמומיות, TEN, דלקת עור קרינתית ודלקת כלי דם לויקוציטוקלסטית).

במקרה של עלייה בערכי לחץ הדם שאינה עמידה לטיפול בזמן נטילת התרופה, ייתכן שיהיה צורך להפסיקה. בנוסף, ייתכן שיהיה צורך להפסיק את נטילת נקסבר אם מתרחש דימום חמור.

[ 11 ], [ 12 ]

מנת יתר

נערכו בדיקות תוך שימוש בתרופה במינון של 0.8 גרם, שנלקח פעמיים ביום. במקרים כאלה, נצפו תסמינים אפידרמליים ושלשולים אצל חולים בודדים. לא נערכו מחקרים עם מינונים גבוהים יותר. אם יש חשד למנת יתר אצל המטופל, יש צורך להשעות את הטיפול ולבצע קורס תוך שימוש בחומרים סימפטומטיים.

נכון לעכשיו, אין מידע לגבי טיפול ספציפי במקרה של הרעלת סורפניב.

[ 16 ], [ 17 ]

אינטראקציות עם תרופות אחרות

נדרשת זהירות רבה בעת מתן התרופה יחד עם דוסטקסל או אירינוטקן.

חומרים המעוררים את פעולת CYP3 A4, בשילוב עם סורפניב, מגבירים את תהליכי המטבוליזם שלו ומורידים את רמות הסרום של הרכיב הבלתי משתנה. יש לשלב את נקסבר עם דקסמתזון, פניטואין וריפמפיצין, כמו גם עם צמח הפריחה, פנוברביטל וקרבמזפין, בזהירות רבה.

בבדיקות, קטוקונזול לא השפיע על רמת ה-AUC של סורפניב כאשר הם ניתנו בשילוב. כאשר ניתנה יחד עם תרופות המעכבות את פעילות CYP3 A4, הסבירות לשינויים בפרמקוקינטיקה של התרופה נמוכה ביותר.

בבדיקות, לתרופה הייתה השפעה מועטה על רמות ה-INR באנשים המשתמשים בוורפרין, אך מתן משותף שלהן דורש ניטור קפדני של רמות ה-PT וה-INR.

שילוב התרופה וקרבופלטין עם פקליטקסל גורם לעלייה בערכי החשיפה לחומרים אלו. במקרה של הפסקה של 3 ימים במתן סורפניב במהלך תקופת מתן קרבופלטין עם פקליטקסל, לא נצפו שינויים משמעותיים בפרמקוקינטיקה של תרופות אלו. יש צורך להפסיק את השימוש בנקסבר למשך 3 ימים אם נדרש פקליטקסל עם קרבופלטין.

התרופה מגבירה את רמת החשיפה לקפציטבין ב-15-50% (אך אין מידע לגבי המשמעות הקלינית של פעילות כזו).

השילוב עם ניאומיצין גורם לירידה בזמינות הביולוגית של סורפניב (עקב ההשפעה על תהליכים מטבוליים של התרופה בכבד ובמעיים, כמו גם על המיקרופלורה במערכת העיכול).

[ 18 ], [ 19 ]

תנאי אחסון

יש לאחסן את נקסבר בטמפרטורות סטנדרטיות, הרחק מהישג ידם של ילדים קטנים.

[ 20 ]

חיי מדף

ניתן להשתמש בנקסבר תוך 36 חודשים ממועד מכירת המוצר הפרמצבטי.

בקשה לילדים

השימוש בתרופות ברפואת ילדים אסור.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

אנלוגים

האנלוגים של התרופה הם Tyverb, Votrient, Sutent עם Giotrif, Sprycel ו-Ibrance עם Tafinlar, ובנוסף אימטרו, טסיגנה ואימטיניב.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]