גורמים למחלת אלצהיימר

מחלת אלצהיימר נחשבת לסוג הנפוץ ביותר של דמנציה הקשורה לגיל: פתולוגיה זו מופיעה בכ-40% ממקרי הדמנציה המאובחנים. לפני מאה שנה, המחלה נחשבה נדירה מאוד. עם זאת, כיום מספר החולים גדל במהירות: עד כדי כך שהמחלה כבר מסווגת כפתולוגיה מגפתית. והדבר הגרוע ביותר הוא שהגורמים המדויקים למחלת אלצהיימר טרם נקבעו. רופאים משמיעים אזעקה, שכן היעדר מידע מספיק על הגורמים אינו מאפשר לעצור את התפתחות המחלה, שלעתים קרובות מובילה למותם של חולים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

גורמים למחלת אלצהיימר

הסיבות להתפתחות מחלה כמו מחלת אלצהיימר לא הובהרו במלואן על ידי מדענים עד היום. הוצגו מספר הנחות שיכולות להסביר את הופעתן והחמרה נוספת של תגובות ניווניות במערכת העצבים המרכזית. אבל: אף אחת מההנחות הקיימות אינה מוכרת על ידי הקהילה המדעית.

ההפרעות במוח המלוות את מחלת אלצהיימר מתגלות במהלך האבחון: עם זאת, איש טרם הצליח לקבוע את מנגנוני המקור והתקדמות ניוון מבני המוח.

מומחים מודים כי למחלת אלצהיימר אין סיבה אחת, אלא לפחות כמה. פגמים גנטיים ממלאים את התפקיד העיקרי בהתפתחותה: זה נכון במיוחד לגבי סוגים נדירים של המחלה שמתחילים להתפתח בגיל צעיר יחסית (לפני גיל 65).

מחלת אלצהיימר תורשתית מועברת בצורה אוטוזומלית דומיננטית. בסוג זה של העברה, ההסתברות להופעת המחלה אצל ילד שווה ל-50%, בתדירות נמוכה יותר - 100%.

לאחרונה, מדענים הצליחו לזהות שלושה גנים פתוגניים הפועלים כגורמי דחיפה להתפתחות דמנציה סנילית מוקדמת. לרוב, מחלת אלצהיימר מאובחנת כתוצאה משינוי בגן הממוקם על כרומוזום XIV. פגם כזה מתרחש בכ-65% מהחולים במחלה זו.

כ-4% ממקרי מחלת אלצהיימר תורשתית קשורים לגן פגום בכרומוזום I. עם פגם כזה, המחלה לא תמיד מתפתחת, אלא רק בנוכחות גורמי סיכון מסוימים.

[ 6 ]

תיאוריות של התפתחות

במהלך העשורים האחרונים, מדענים ערכו מחקר רב על הגורמים למחלת אלצהיימר. עם זאת, הסיבה המדויקת למחלה נותרה לא ברורה. כיום, למומחים יש רשימה ארוכה של הנחות תיאורטיות שיכולות להסביר מדוע מחלת אלצהיימר מתרחשת. ישנן עדויות ברורות לכך שלפתולוגיה מקור הטרוגני - כלומר, אצל חלק מהחולים היא נגרמת מתורשה, ואצל אחרים - מסיבות אחרות. מקובל גם כי ההתפתחות המוקדמת של המחלה (לפני גיל 65) קשורה בעיקר לסוג התורשתי. עם זאת, וריאנטים תורשתיים מוקדמים כאלה מהווים רק 10% מכלל האנשים החולים.

לא מזמן, מדענים ערכו מחקר נוסף, שבמהלכו הצליחו לזהות שלושה גנים האחראים לנטייה התורשתית למחלת אלצהיימר. אם לאדם יש שילוב גנים זה, אז הסיכון לפתח את המחלה מוערך ב-100%.

אבל אפילו פריצת הדרך הקולוסאלית של מדענים בתחום הגנטיקה המולקולרית לא יכלה לענות על שאלת התפתחות מחלת אלצהיימר ברוב החולים.

אילו תיאוריות מציעים מדענים כדי לענות על שאלת הגורמים למחלת אלצהיימר? ישנן יותר מתריסר תיאוריות כאלה, אך שלוש מהן נחשבות למובילות.

התיאוריה הראשונה היא "כולינרגית". היא הבסיס לרוב שיטות הטיפול המשמשות למחלת אלצהיימר. על פי הנחה זו, המחלה מתפתחת עקב ירידה בייצור של נוירוטרנסמיטר כמו אצטילכולין. לאחרונה, השערה זו זכתה למספר רב של הפרכות, והחשובה שבהן היא שתרופות המתקנות את היעדר אצטילכולין אינן יעילות במיוחד במחלת אלצהיימר. יש להניח שמתרחשים בגוף תהליכים כולינרגיים אחרים - למשל, יצירת צבירה של עמילואיד באורך מלא, וכתוצאה מכך, דלקת עצבית כללית.

לפני כמעט שלושים שנה, מדענים הציעו תיאוריה פוטנציאלית שנייה, המכונה תיאוריית "העמילואיד". על פי השערה זו, הגורם העיקרי למחלת אלצהיימר הוא הצטברות של β-עמילואיד. נשא המידע המקודד את החלבון המשמש כבסיס להיווצרות β-עמילואיד ממוקם בכרומוזום 21. מה מצביע על מהימנותה של תיאוריה זו? ראשית, העובדה שכל האנשים עם כרומוזום 21 נוסף (תסמונת דאון) סובלים מפתולוגיה דומה למחלת אלצהיימר עם הגעתם לגיל 40. בין היתר, APOE4 (הגורם הבסיסי של המחלה) מעורר הצטברות מוגזמת של עמילואיד ברקמת המוח לפני שמתגלים סימנים קליניים של המחלה. אפילו במהלך ניסויים על מכרסמים טרנסגניים שבהם סונתז סוג מוטנטי של גן APP, נצפו הצטברויות סיבים של עמילואיד במבני המוח שלהם. בנוסף, נצפו מכרסמים עם תסמינים כואבים אחרים האופייניים למחלת אלצהיימר.

מדענים הצליחו ליצור סרום ספציפי שמנקה מבני מוח ממשקעי עמילואיד. עם זאת, לשימוש בו לא הייתה השפעה מובהקת על מהלך מחלת אלצהיימר.

ההשערה הבסיסית השלישית הייתה תיאוריית הטאו. אם נאמין להנחה זו, אזי סדרת ההפרעות במחלת אלצהיימר מתחילה בהפרעה מבנית של חלבון הטאו (חלבון טאו, MAPT). כפי שהציעו מדענים, גדילים של חלבון טאו שעבר זרחון מקסימלי נקשרים זה לזה. כתוצאה מכך, נוצרים סבכים נוירו-פיבריליים בנוירונים, מה שמוביל להפרעה באינטגרציה של מיקרוטובולים ולכשל במנגנון ההובלה התוך-עצבי. תהליכים אלה מעוררים שינוי בתקשורת הבין-תאית של האיתות הביוכימי, ובהמשך מובילים למוות תאי.

גורמים רוחניים למחלת אלצהיימר

ישנם מומחים הטוענים כי מחלת אלצהיימר היא תוצאה של הצטברות של חומרי חלבון עמילואיד במקומות שבהם נוירונים מתחברים - בתוך סינפסות. חומרי חלבון יוצרים סוג מסוים של קשר עם חומרים אחרים, אשר לכאורה מחבר את פנים הנוירונים ואת ענפיהם. תהליך זה פוגע בתפקוד התקין של התאים: הנוירון מאבד את היכולת לקלוט ולהעביר דחפים.

על פי הנחותיהם של כמה מומחים העוסקים בתרגול רוחני, הקשר בין מקרומולקולות מעוכב בשלב שבין החלק במוח האחראי על הלוגיקה למערכת הלימפה. במקביל לאובדן הזיכרון, האינטליגנציה, ההתמצאות ויכולת הדיבור, אדם שומר על הסתגלות חברתית, אוזן מוזיקלית ויכולת תחושה.

מחלת אלצהיימר מופיעה תמיד במחצית השנייה של החיים: משמעות הדבר היא שהקשר עם עצמך אובד, או מועבר לרמה הפיזית. חולים פשוטו כמשמעו "נופלים לילדות", ונשקלת מידרדרות ניכרת.

הפרעות גוברות המשפיעות על הזיכרון לטווח קצר מצביעות על ניתוק מאחריות למה שנמצא בסביבה הקרובה. אדם שאינו זוכר וחי מחוץ למציאות אינו יכול להיות אחראי בתחילה לשום דבר. חוסר ההרמוניה בתהליכי השינון מוביל לכך שהמטופל חי רק ברגע הנוכחי, או שהוא מצליח לחבר בין העבר להווה. החיים בסוג של "כאן ועכשיו" יכולים להפוך לבעיה בלתי פתירה, ואף מפחידה. ניתן לומר את אותו הדבר על אובדן הדרגתי של התמצאות. אדם מבין שעדיין לא השיג את המטרה האמיתית בחיים, אך הדרך בה עליו לנוע הולכת לאיבוד. הוא מאבד נקודות ייחוס למיקומו, אינו יודע לאן מובילה דרכו. מכיוון שהנוסע אינו רואה את האור לאורך דרכו, הוא גם מאבד תקווה.

התוצאה היא דיכאון חוזר וממושך ואובדן אמונה בעתיד.

מכיוון שגם שליטה עצמית הולכת ומתפוררת בהדרגה, מטופלים עלולים לחוות התפרצויות רגשיות ספונטניות - כמו ילד קטן, למשל. כל הרגעים החינוכיים שפותחו לאורך החיים נהרסים. בלילה, אדם כזה עלול להתעורר בחושך ולצעוק שאינו יודע את שמו ואת מקום הימצאו.

אובדן כישורי דיבור עשוי להעיד על חוסר רצון לדבר - אחרי הכל, העולם אינו מעורר אצל המטופל רגשות מלבד בלבול.

דיכאון לעיתים קרובות מצביע על רגיעה, קריאה לעבר ולמצב הנפשי הנוכחי. חולה במחלת אלצהיימר יכול ליצור לעצמו תחושת אופוריה ולהישאר בה לאורך זמן.

מאחר שמחלת אלצהיימר מגבירה את תופעת ההידרדרות הקשורה לגיל, היא מראה על המצב הכללי של החברה, אשר "מפלטת" מספר גדל והולך של חולים במחלה זו. סיבה סבירה למחלת אלצהיימר כמו הסתיידות יכולה להשפיע כמעט על כל כלי הדם. משקעי חלבון נוצרים הרבה יותר מוקדם מאשר משקעי גיר, כולסטרול או ליפידים, ולכן יש צורך להפנות את כל תשומת הלב לגורם זה, כך מאמינים מומחים רבים.

גורמי מוות במחלת אלצהיימר

על פי הנתונים הסטטיסטיים האחרונים, כ-60% מחולי אלצהיימר נוטים למוות תוך שלוש שנים מתחילת המחלה. מבחינת שיעור התמותה, מחלת אלצהיימר נמצאת במקום הרביעי, אחרי התקף לב, שבץ מוחי ואונקולוגיה.

מחלת אלצהיימר מתחילה בהדרגה, כמעט מבלי להרגיש מורגש: החולים עצמם מציינים תחושה מתמדת של עייפות והאטה בפעילות המוחית. הסימנים הראשונים מופיעים בסביבות גיל 60-65, ומתגברים בהדרגה ומחמירים.

סיבת המוות במחלת אלצהיימר ברוב המכריע של המקרים היא כשל של מרכזי העצבים במוח - אותם מרכזים האחראים על תפקודם של איברים חיוניים. לדוגמה, החולה עלול לפתח הפרעות קשות במערכת העיכול, לאבד את מה שנקרא זיכרון השרירים, האחראי על פעימות הלב והריאות. כתוצאה מכך, מתרחש דום לב, או מתפתחת דלקת ריאות, או סיבוכים מסכני חיים אחרים.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

פתוגנזה של מחלת אלצהיימר

כפי שכבר ציינו קודם לכן, למדענים אין נתונים מדויקים ומאומתים על הגורמים האמיתיים למחלת אלצהיימר. עם זאת, העובדה שההתפתחות המהירה של המחלה מתרחשת בגיל מבוגר יכולה להיחשב כתלות מסוימת בגיל. שינויים הקשורים לגיל יכולים להיחשב כגורם הסיכון העיקרי למחלת אלצהיימר.

ניתן להתייחס לגורמים הבאים כאל בלתי הפיכים לחלוטין:

• גיל מבוגר (על פי הסטטיסטיקה, אצל אנשים מעל גיל 90, מחלת אלצהיימר מתגלה ביותר מ-40% מהמקרים);
• שייכות למין הנשי;
• פגיעות מוח טראומטיות קודמות, הכוללות נזק לגולגולת במהלך הלידה;
• לחץ חמור;
• דיכאון תכוף או ממושך;
• התפתחות אינטלקטואלית לקויה (למשל, חוסר השכלה );
• פעילות שכלית נמוכה לאורך החיים.

גורמים הניתנים לתיקון תיאורטית כוללים:

• לחץ מוגזם על כלי הדם עקב יתר לחץ דם ו/או טרשת עורקים;
• היפרליפידמיה;
• רמת סוכר גבוהה בדם, סוכרת;
• מחלות נשימה או כליליות התורמות למצב של היפוקסיה ממושכת.

אדם יכול להפחית את הסיכון לפתח מחלת אלצהיימר אם הוא מבטל את גורמי הסיכון הנפוצים ביותר:

• עודף משקל;
• חוסר פעילות גופנית;
• צריכת קפאין מוגזמת;
• עישון;
• פעילות מנטלית נמוכה.

למרבה הצער, יש עובדה מוכחת: בורות וצרות אופקים יכולים להשפיע ישירות על התפתחות המחלה. אינטליגנציה נמוכה, דיבור לקוי, השקפה צרה - גם אלה הם גורמים אפשריים למחלת אלצהיימר.

מאפיינים פתוגניים של מחלת אלצהיימר

• מאפיינים נוירופתולוגיים של מחלת אלצהיימר.

עם הופעת המחלה, נצפה אובדן של תאי עצב, קשרים סינפטיים בקליפת המוח של ההמיספרות ובאזורים תת-קורטיקליים בודדים מופרעים. כאשר נוירונים מתים, אזורים פגומים מתנוונים, נצפים תהליכים ניווניים המשפיעים על האונות הטמפורליות והקודקודיות, על אזור החלק הקדמי של קליפת המוח הסינגולרית ועל הגירוס הסינגולרית.

ניתן לראות משקעי עמילואיד וסבכים נוירו-פיבריליים תחת מיקרוסקופ במהלך נתיחה שלאחר המוות. המשקעים מופיעים כהתעבות של עמילואיד ויסודות תאיים בתוך ועל פני השטח של נוירונים. הם מתרחבים בתאים ויוצרים מבנים סיביים וצפופים הנקראים לעיתים סבכים. לאנשים מבוגרים יש לעיתים קרובות משקעים אלה במוחם, אך לחולים במחלת אלצהיימר יש מספר גדול במיוחד שלהם, לעתים קרובות באזורים ספציפיים במוח (כגון האונות הרקה).

• מאפיינים ביוכימיים של מחלת אלצהיימר.

מדענים קבעו כי מחלת אלצהיימר היא פרוטאינופתיה - פתולוגיה הקשורה להצטברות של חלבונים בעלי מבנה חריג במבני המוח, כולל חלבון β-עמילואיד וחלבון טאו. ההצטברויות נוצרות על ידי פפטידים קטנים באורך של 39-43 חומצות אמינו: הם נקראים β-עמילואידים. הם חלקים מחלבון הקודמן APP - חלבון טרנסממברני המעורב בהתפתחות ובהתחדשות של תאי עצב. בחולים עם מחלת אלצהיימר, APP עובר פרוטאוליזה באמצעות מנגנונים שעדיין אינם ברורים, ומתחלק לפפטידים. גדילי β-עמילואיד הנוצרים על ידי הפפטיד נדבקים זה לזה בין התאים ויוצרים דחיסות - מה שנקרא פלאקים סניליים.

על פי סיווג אחר, מחלת אלצהיימר מייצגת גם סוג של טאופתיות - מחלות הקשורות לצבירה לא נכונה ולא תקינה של חלבון טאו. לכל תא עצב יש שלד תאי, המורכב בחלקו ממיקרו-צינורות. צינורות אלה משמשים כמעין מדריך לחומרים מזינים וחומרים אחרים: הם מחברים את מרכז התא עם הפריפריה שלו. חלבון טאו, יחד עם כמה חלבונים אחרים, שומר על קשר עם המיקרו-צינורות - לדוגמה, הוא מייצב שלהם לאחר תגובת הזרחון. מחלת אלצהיימר מאופיינת בזרחון מקסימלי ומופרז, מה שמוביל להדבקה של גדילי חלבון. בתורו, זה משבש את מנגנון ההובלה בתא העצב.

• מאפיינים פתולוגיים של מחלת אלצהיימר.

אין נתונים על האופן שבו מנגנון השיבוש בייצור והצטברות נוספת של פפטידים עמילואידים מוביל לשינויים פתולוגיים האופייניים למחלת אלצהיימר. הצטברות העמילואיד מוקמה כחוליה העיקרית בתהליך הניווני של תאי עצב. ייתכן שההצטברויות מפריעות להומאוסטזיס של יוני סידן, מה שמוביל לאפופטוזיס. במקביל, התגלה כי עמילואיד מצטבר במיטוכונדריה, וחוסם את תפקודם של אנזימים בודדים.

לתגובות דלקתיות ולציטוקינים יש כנראה חשיבות פתופיזיולוגית ניכרת. התהליך הדלקתי מלווה בנזק בלתי נמנע לרקמות, אך במהלך מחלת אלצהיימר זה משחק תפקיד משני או מהווה אינדיקטור לתגובה החיסונית.

• מאפיינים גנטיים של מחלת אלצהיימר.

שלושה גנים האחראים להתפתחות המוקדמת של מחלת אלצהיימר (לפני גיל 65) זוהו. התפקיד המרכזי ניתן לגן APOE, אם כי לא כל מקרי המחלה קשורים לגן זה.

פחות מ-10% מהמחלות המוקדמות קשורות למוטציות משפחתיות. נמצאו שינויים בגנים APP, PSEN1 ו-PSEN2, אשר בעיקר מאיצים את שחרורו של חלבון קטן בשם abeta42, המרכיב העיקרי במשקעי עמילואיד.

הגנים שזוהו אינם מצביעים על נטייה מוקדמת, אך מגבירים חלקית את הסיכון. הגורם הגנטי הנפוץ ביותר נחשב לאלל המשפחתי E4, הקשור לגן APOE. כמעט 50% ממקרי התפתחות המחלה קשורים אליו.

מדענים מאמינים פה אחד שגנים אחרים, בדרגות שונות של הסתברות, קשורים להתפתחות מחלת אלצהיימר. נכון לעכשיו, מומחים ניתחו כארבע מאות גנים. לדוגמה, אחת הווריאציות שהתגלו של RELN מעורבת בהתפתחות מחלת אלצהיימר אצל נשים.