תרופה mRNA ללב: מגידול כלי דם לאחר התקף לב ועד עריכת גנום

בסקירה שפורסמה ב- Theranostics, סיכמו קרדיולוגים סינים ובינלאומיים את ההישגים והסיכויים הנוכחיים לשימוש בטיפול mRNA שעבר שינוי בקרדיולוגיה. פלטפורמת ה-mRNA מאפשרת ייצור מהיר של חלבונים ממוקדים ישירות ברקמות הרצויות ללא סיכון של שילוב בגנום, מה שהופך אותה לכלי אידיאלי להתחדשות שריר הלב, הורדת כולסטרול, מאבק בפיברוזיס ואפילו עריכת גנום.

1. החלמה לאחר התקף לב

• mRNA-VEGF-A: מתן ישיר של mRNA ארוז ב-LNP המקודד לגורם גדילה של אנדותל כלי דם A לאזור האוטם בעכברים ובחזירים גרם לאנגיוגנזה משמעותית (צמיחת נימים חדשים) ולשיפור זרימת הדם של שריר הלב תוך 7-14 ימים.
• הפחתה של מסת האוטם: קרדיומיוציטים סביב הצלקת הראו אפופטוזיס מופחת ופריווציה מוגברת, וכתוצאה מכך הופחתה של 30-40% בשטח האוטם בהשוואה לקבוצת הביקורת.

2. מאבק בטרשת עורקים והיפרכולסטרולמיה

• מעכבי mRNA-PCSK9: שימוש ב-mRNA המועבר על ידי LNP ומייצרים נוגדנים קטנים או מקטעי נוגדנים בעלי שרשרת אחת כנגד PCSK9 הפחית את רמות PCSK9 בפלזמה ב->85% ואת רמות כולסטרול LDL ב-60-70% במודלים פרה-קליניים.
• יתרונות על פני תרופות חד שבטיות: מתן חד פעמי של פורמולת mRNA שימר את ההשפעה במשך יותר מ-4 שבועות וביטל את הצורך בזריקות יקרות כל 2-4 שבועות.

3. טיפול ומניעה של אי ספיקת לב

• mRNA אנטי-פיברוטי: LNP-mRNA-FAP (חלבון פעיל פיברובלסטי) במודלים של עכברים עם אוטם שריר הלב דיכא את הפעלת הפיברובלסטים הלבביים, ובכך האט את היווצרות רקמת צלקת.
• mRNA-microRNA (miR-499): mRNA המקודד ל-miR-499 הפחית אפופטוזיס של קרדיומיוציטים והפעיל מסלולי זרחון חמצוני, מה ששיפר משמעותית את התכווצות הלב ואת הישרדות בעלי החיים.

4. עריכה גנומית לתיקון לטווח ארוך

• VERVE-101: זהו בסיס CRISPR/Cas ארוז ב-LNP (עורך אדנין) כנגד PCSK9 בכבד. בפרימטים פרה-קליניים, עירוי יחיד הביא לעריכת גן PCSK9 של >90% ולהפחתה של 70% בכולסטרול LDL, עם השפעות שנמשכו לפחות 6 חודשים.
• בטיחות: לא נצפו מוטציות משמעותיות מחוץ למטרה או תגובות רעילות מערכתיות, דבר המצביע על דיוק רב יותר של נוסחאות mRNA לעריכת בסיסים.

דקויות טכניות

• אופטימיזציה של mRNA: שימוש בפסאודורידין ואצטיל-5-מתילציטידין מגביר את היציבות ומפחית את האימונוגניות; התאמה אישית של 5'-caps ו-UTR משפרת את התרגום.
• נשאים: ננו-חלקיקי ליפידים עם יחס אופטימלי של ליפידים יוניים, פוספוליפידים וליפידים של PEG מספקים יעילות אספקה גבוהה לקרדיומיוציטים או לכבד.
• שליטה במינון ובתזמון הביטוי: תרופות mRNA מייצרות "התפרצות" של ביטוי למשך 48-72 שעות, שלאחריהן רמות החלבון יורדות במהירות, מה שמפחית את הסיכונים לשינויים ארוכי טווח בתאים.

הערות המחברים

"טיפול ב-mRNA פותח רמה חדשה לגמרי של דיוק וגמישות בקרדיולוגיה, החל מפתיחת כלי דם מחדש ועד עריכת גנים", אמר ד"ר פאנלי פנג, מחבר בכיר של הסקירה.

"האתגרים העיקריים הם הבטחת מתן בר-קיימא ובטוח של מנות חוזרות, כמו גם הגדלת הייצור לתקני GMP", מוסיף פרופ' יון ג'אנג, מחבר שותף.

סיכויים לתרגום קליני

• ניסויים קליניים: ניסויי שלב I/II כבר מתוכננים עבור mRNA-VEGF-A באי ספיקת לב עמידה ועבור LNP-mRNA-PCSK9 בהיפרכולסטרולמיה.
• אסטרטגיות שילוב: אפשרות לשלב טיפול ב-mRNA עם תרופות מסורתיות המבוססות על מולקולות קטנות או תאי גזע לקבלת השפעות סינרגטיות.
• רפואה מותאמת אישית: התאמה מהירה של רצפי קידוד mRNA לפרופילים גנטיים של מטופלים אינדיבידואליים.

פלטפורמת ה-MRNA מבטיחה להפוך ל"בונה" אוניברסלי בקרדיולוגיה, ותאפשר לאותן טכנולוגיות בסיסיות לפתור מגוון רחב של מחלות לב וכלי דם - החל מאנגיוגנזה ועד עריכה גנומית מוסדרת.