כאשר תרופה מצילה מעקיצות: כיצד תרופה למחלה גנטית תוקפת יתושים

הנה רעיון מפתיע ומרענן למאבק בנשאים של מחלות "עוקצות" - באמצעות... תרופה ישנה. צוות מבית הספר לרפואה טרופית בליברפול הראה כי ניטיסינון, תרופה ידועה לטיפול בהפרעות נדירות בחילוף החומרים של טירוזין, יכולה להרוג אפילו יתושים עמידים לחומרי הדברה אם הם פשוט נוחתים על משטח מטופל. והיא פועלת במיוחד על נקבות "שזונות היטב" - מיד לאחר מציצת דם, כאשר הן לרוב נחות על קירות הבתים. המחקר פורסם בכתב העת Parasites and Vectors.

למה זה חשוב?

בשנים האחרונות, הירידה במלריה נעצרה, בעוד שזיהומי דנגי וזיהומי ארבו-וירוס אחרים מרחיבים במהירות את תפוצתם. הסיבה העיקרית היא העמידות הנרחבת של יתושים לסוגים נפוצים של קוטלי חרקים (כגון פירתרואידים). יש צורך במוצרים בעלי מנגנון פעולה שונה כדי לעקוף עמידות זו ו"להפעיל" שוב את יעילות הרשתות והריסוס בתוך הבית.

מה זה ניטיסינון ומה הטריק?

ניטיסינון מעכב את האנזים 4-הידרוקסיפנילפירובט דיאוקסיגנאז (HPPD), שלב מפתח בפירוק חומצת האמינו טירוזין. זוהי נקודת תורפה עבור חרקים מוצצי דם: לאחר מציצת דם כבדה, זרימת הטירוזין במעיהם עולה כמו מפולת שלגים, ואם הניקוז "חסום", מצטברים מטבוליטים רעילים - החרק מת. בעבר, הוכח שניטיסינון קטלני לפרוקי רגליים כאשר הוא מגיע אליהם עם דם המארח (הגישה הנקראת אנדקטוצידלית). העבודה החדשה הראתה דרך מעשית יותר: מספיק שנקבה שניזונה היטב תיגע במשטח המטופל בכפותיה - התרופה חודרת לקוטיקולה ומתחילה את אותו תרחיש קטלני.

מה עשו המדענים?

• ארבעה מעכבי β-טריקטון HPPD (ניטיסינון, מזוטריון, סולקוטרן, טמבוטריון) נבדקו בבדיקות ביולוגיות המכונות טרסל (דרך כפות הרגליים). רק ניטיסינון הראה פעילות אמינה.
• ניטיסינון נבדק על שלושה סוגים של יתושים: אנופלס (מלריה), אדס (דנגי, זיקה, צ'יקונגוניה) וקולקס (פילריה ליפטית, ארבו-וירוסים). נכללו הן שורות מעבדה "רגישות" והן שורות עם עמידות מרובה לפירתרואידים, DDT וקרבמטים. התוצאה הייתה תמותה גבוהה באותה מידה בקרב שורות עמידות ולא עמידות.
• החשיפה ניתנה במשך שעה לאחר מציצת הדם - פעולה זו דימה סיטואציה אמיתית: נקבה ששבעה דיאטה יושבת על קיר שטופל בקוטל חרקים (בעיקרון דימוי ריסוס של מקום/מס הכנסה או כיסוי חלקים מרשת).

מה המשמעות של זה לגבי הפרקטיקה?

• מנגנון חדש. ניטיסינון אינו חבר בקבוצות ה-IRAC הנוכחיות ואינו מכוון למערכת העצבים אלא לחילוף החומרים בדם. זה מפחית את הסיכון לעמידות צולבת עם קוטלי חרקים שכבר נמצאים בשימוש.
• סינרגיה עם טקטיקות אמיתיות. ארגון הבריאות העולמי מציין כי ההשפעה המקסימלית של ריסוס משטחים פנימיים מושגת דווקא לאחר שהיתוש שתה דם וישב "לנוח". ניטיסינון פוגע ב"חלון הפגיעות" הזה.
• את מי זה הורג? גם אנופלס, וגם אדס, וגם קולקס - כלומר, מולקולה אחת יכולה באופן פוטנציאלי לעזור נגד מלריה וארבו-וירוסים בו זמנית.

בטיחות וקיימות בסביבה

ניטיסינון משמש בבני אדם (כולל ילדים) מזה עשרות שנים לטיפול במחלות מטבוליות תורשתיות; תופעות הלוואי שלו קשורות בעיקר למתן מערכתי ארוך טווח ולרמות טירוזין גבוהות בדם, תרחיש שאינו עולה בקנה אחד עם מינונים קצרים במגע בבקרת וקטורים. מבחינה כימית, התרכובת יציבה למדי ואינה מתפרקת במהירות במהלך אחסון או בשטח, יתרון לתוכניות שטח. כמובן, אין בכך כדי לבטל את הצורך בהערכת סיכונים סביבתית מלאה ובניסוח עבור יישומים ספציפיים.

ניואנסים חשובים

• מבחני רגישות סטנדרטיים של ארגון הבריאות העולמי משתמשים בדרך כלל ביתושים שלא נזקקו, הרגישים יותר לפירתרואידים מאשר יתושים "נזקקו". המחברים מדגישים כי יש להעריך מוצרים חדשים תוך התחשבות בפיזיולוגיה לאחר מציצת דם, אחרת אנו מעריכים פחות את המינונים/יעילות האמיתיים.
• מבין ארבעת ה-β-טריקטונים הקשורים, רק ניטיסינון עבד. משמעות הדבר היא ש"סוג לפי שם" אינו ערובה להשפעה; ככל הנראה, תכונות פיזיקליות וכימיות ספציפיות (חדירה דרך הקוטיקולה, אצירה וכו') הן קריטיות.

מה הלאה?

ניסוח וניסויי שטח: בחירת ממסים/מיקרו-קפסולות/קושרים שיספקו פעילות שיורית ארוכת טווח על דפנות ורשתות באקלים חם/לח. 2) אסטרטגיית ניהול עמידות: החלפה עם מחלקות אחרות, שילוב עם פירתרואידים ורשתות PBO, ניטור סמנים. 3) מסלול רגולטורי: ניטיסינון כבר "ידוע" לרופאים ולטוקסיקולוגים, אך באופן רשמי בקרת וקטורים דורשת הערכות נפרדות - זה עשוי להאיץ, אך לא יבטל את הדרישות הסטנדרטיות.

מַסְקָנָה

המחקר מציע "בונוס כפול" נדיר לבקרת וקטורים: טכניקה ביולוגית חדשה (פגיעה בחילוף החומרים של טירוזין לאחר ארוחת דם) ותרכובת עם תיק בטיחות מוכן מראש. אם הצעדים הבאים - ניסוח ובדיקה בבתים ובצריפים - יאשרו את תוצאות המעבדה, ניטיסינון עלול להפוך לחוליה החסרה לרשתות ולתרסיסים, ושוב "להפחיד" יתושים שכבר למדו לחיות עם קוטלי החרקים הישנים שלנו.