סוכרת ללא סיבה: כיצד היפרגליקמיה מוקדמת מאותתת על גידול ממאיר

אדנוקרצינומה של הלבלב (PaC) היא אחד מסוגי הסרטן הערמומיים ביותר: האבחון בדרך כלל מאוחר, ושיעור ההישרדות לאחר חמש שנים אינו עולה על 10%. בינתיים, ב-40-50% מהמקרים, חולים מעל גיל 50 מפתחים סוכרת חדשה 6-12 חודשים לפני גילוי הגידול, שאינה משתייכת לסוגים הקלאסיים I או II. צורה זו, סוכרת הקשורה לסרטן הלבלב (PCDM), היא שמומחים בחנו בפירוט בסקירה שפורסמה לאחרונה ב- Trends in Endocrinology & Metabolism.

מאפיינים קליניים של PCDM

• הופעה פתאומית ללא השמנת יתר או היסטוריה משפחתית של סוכרת.
• עמידות חמורה לאינסולין: רמת הגלוקוז בדם עולה לעיתים קרובות על 200 מ"ג/ד"ל למרות משקל ואורח חיים תקינים.
• הפיכות חלקית: לאחר הסרת הגידול, רמות הגליקמיה חוזרות לנורמה בשליש מהחולים, דבר המצביע על תפקיד ישיר של הגידול.

מנגנונים מולקולריים

1. תגובת ציטוקינים
   הגידול מפריש רמות גבוהות של IL-6 ו-TNF-α, החוסמים את הזרחון של קולטן האינסולין בשריר ובכבד, מה שמחמיר את העמידות ההיקפית לאינסולין.

2. הסתרום של
   הגידול הסתרום של PaC מכיל חלבונים כגון REG4 ואדרנומדולין, אשר מדכאים ישירות את תפקוד תאי β ומפחיתים את ייצור האינסולין.

3. עקה ER מושרה ואפופטוזיס של תאי β.
   הלבלב האקסוקריני המושפע מהגידול יוצר עקה חמצונית מקומית וחסר בחומרים מזינים, אשר מפעילים מסלולי UPR (IRE1α, PERK) ומוביל למוות של תאי איי לבלב.

4. תחרות
   מטבולית הגידול הגדל "צורך" גלוקוז ולקטט, משנה את חילוף החומרים המערכתי ומגרה את שחרור ההורמונים הנוגדים את האינסולרה: גלוקגון וקורטיזול.

מסקנות מעשיות

• סקר לסוכרת חדשה: כל אדם מעל גיל 50 עם סוכרת חדשה ו-BMI תקין צריך לעבור סריקת CT או MRI של הלבלב ובדיקת CA19-9.
• טיפול אנטי-סוכרתי עם השפעה אנטי-סרטנית. מטפורמין ומעכבי DPP-4 לא רק מנרמלים את רמות הסוכר בדם, אלא גם בעלי תכונות אנטי-סרטניות, המדכאות את התפשטות תאי PaC.

"חשיפת המנגנונים של PCDM היא לא רק העמקת הידע, אלא גם הזדמנות ממשית לגילוי מוקדם של גידול נסתר", מדגיש ז. פוסט, המחבר הראשון של הסקירה.

לקוחות פוטנציאליים

• ביומרקרים לפרוגנוזה: מחקר של פרופיל הסודיות של PaC בפלזמה לגילוי PCDM בשלב הפרה-קליני.
• מניעה ממוקדת. שימוש בפרוטוקולי סקר טרום סרטניים בקרב חולים עם סוכרת חדשה כדי להפחית את התמותה מ-PaC.
• מחקרים בבני אדם: ניסויים מבוקרים אקראיים של מטפורמין ומעכבי DPP-4 ב-PCDM להערכת ההשפעה על הישרדות בפצעון כבד.

המחברים מדגישים את הנקודות המרכזיות הבאות:

1. PCDM כ"דגל אדום"
   "סוכרת פתאומית בחולים מעל גיל 50 ללא גורמי סיכון קלאסיים היא לעתים קרובות סימן מוקדם לסרטן הלבלב", אומר ז. פוסט. "זיהוי PCDM יכול לפתוח צוהר לאבחון בזמן ולשפר את ההישרדות."

2. קשר מולקולרי בין מטבוליזם לגידול
   "הראינו כי הפרשת ציטוקינים וגורמים ספציפיים לגידול פוגעת ישירות בתפקוד תאי β ומגבירה את עמידות האינסולין", מציין המחבר המשותף א. מרטינז. "זה מסביר מדוע רמת הגליקמיה מתנרמלת לאחר כריתת הגידול."

3. פוטנציאל של מטפורמין ומעכבי DPP-4
   "תרופות כגון מטפורמין ומעכבי DPP-4 עשויות למלא תפקיד כפול בשליטה בסוכרת ובהגבלת הצמיחה של PaC", מוסיף סי. נגוין. "יש צורך דחוף בניסויים קליניים באוכלוסייה זו."

4. הצורך בגישה רב-תחומית
   "חולים עם סוכרת חדשה צריכים להיבדק לא רק על ידי אנדוקרינולוג, אלא גם על ידי אונקולוג", מדגיש ל. ז'או. "עבודת צוות תסייע בזיהוי גידולים נסתרים בשלבים מוקדמים ובהפחתת התמותה".

סקירה זו מדגישה את הקשר ההדוק בין מטבוליזם לאונקולוגיה וסוללת את הדרך לאבחון מוקדם וטיפול יעיל יותר בסרטן הלבלב באמצעות גילוי וניהול של PCDM.