סרין נגד כלי דם "סוכרתיים" ברשתית: מה הראה המחקר

מאמר שפורסם בכתב העת Theranostics על ידי קבוצה מבית החולים לילדים בהרווארד/בוסטון, מצא כי תוספת של חומצת האמינו הנפוצה סרין דיכאה באופן משמעותי התפשטות חריגה של כלי דם ברשתית (ניאווסקולריזציה) במודל עכבר קלאסי של רטינופתיה היפוקסית. היווצרות כלי דם "חריגה" זו עומדת בבסיס רטינופתיה של פגות ורטינופתיה סוכרתית פרוליפרטיבית, שתי סיבות מובילות לאובדן ראייה.

הרעיון בקצרה

במהלך היפוקסיה, קולטני אור חווים מחסור באנרגיה ושולחים אות "לבנות עוד כלי דם" - כתוצאה מכך נוצרים נימים שבירים ודולפים רבים. המחברים בדקו האם תגובה פתולוגית זו תיחלש אם הרשתית תוזן בסרין (חומצת אמינו מפתח בחילוף החומרים של קבוצות פחמן בודדות וקודמן למספר ליפידים). התשובה היא כן, ובאופן משכנע למדי.

מה בדיוק הם עשו?

• נעשה שימוש במודל רטינופתיה מושרה על ידי חמצן (OIR): עכברים שזה עתה נולדו הוחזקו בריכוז O₂ של 75% ולאחר מכן הועברו לאוויר - דבר זה גורם למוות "דמוי גל" ולאחר מכן להיפוקסיה ברשתית עם שיא של נאו-וסקולריזציה ביום ה-17 לחייהם.
• סרין ניתן באופן סיסטמי (תוך-צפקיאלי או דרך הפה) במהלך תקופה של היפוקסיה יחסית. האמהות הוכנסו בנפרד לתזונה דלת סרין/גליצין כדי לראות את ההשפעה ההפוכה.
• הקבוצות הושוו לפי אזור הנאו-וסקולריזציה ואזורים "חסרי דם" ובוצע ניתוח "מולטי-אומי" של הרשתית: מטבולומיקה, ליפידומיקה, פרוטאומיקה, scRNA-seq. בנוסף, פרמקולוגיה: הם חסמו חמצון β של חומצות שומן (אתומוקסיר/מלוניל-CoA) וסינתאז ATP מיטוכונדריאלי (אוליגומיצין) כדי לבדוק דרך אילו סרין פועל.

תוצאות מפתח

• פחות כלי דם פתולוגיים. סרין הפחית משמעותית את שטח הנאווסקולריזציה; בעוד שמחסור בסרין/גליצין בתזונה של האמהות, לעומת זאת, הגדיל אותו.
• אנרגיה היא מרכז הסיפור. השפעת הסרין נעלמה כאשר חמצון שומן (FAO) או זרחון חמצוני (OXPHOS) עוכבו. כלומר, ההגנה תלויה במיטוכונדריה. בפרוטאומיקס, יש עלייה בחלבוני OXPHOS; בטרנסקריפטומיקה, יש עלייה בגנים "נשימתיים" וירידה באותות פרואנגיוגניים באשכול הפוטו-קולטנים של מוטות.
• עקבות ליפידים. פוספטידילכולינים, המחלקה הנפוצה ביותר של פוספוליפידים בממברנה, גדלו ברשתית, וזה הגיוני עבור רקמות עם תחלופה קולוסאלית של ממברנות (קולטני אור).
• מתווך מועמד: HMGB1 זוהה כווסת אפשרי של בלוטות הנשימה, שדרכו סרין מדכא אותות פרואנגיוגניים במהלך היפוקסיה.

למה זה חשוב?

הטיפולים "הכבדים" של ימינו - לייזר וזריקות נוגדות VEGF - מצילים את הראייה, אך טומנים בחובם מגבלות וסיכונים פוטנציאליים, במיוחד אצל תינוקות. אסטרטגיה תזונתית פשוטה המכוונת לחילוף החומרים העצבי ברשתית יכולה להיות השלמה עדינה או "גשר" בין טיפולים. נתוני תצפית בבני אדם עקביים בעקיפין: רמות נמוכות של סרין קשורות לנאווסקולריזציה מקולרית, ושיפוץ מסלול סרין/גליצין תואר ב-ROP וברטינופתיה סוכרתית. עבודה זו מוסיפה סיבתיות, אם כי במודל.

היזהרו: אלה עכברים לעת עתה

• OIR הוא מודל, לא העתק שלם של מחלות אנושיות; לא ניתן לבצע "תרגום" ישיר של מינוני סרין לבני אדם.
• תוספת חומצות אמינו סיסטמיות אינה "ויטמין לא מזיק": במצבים מסוימים, עודף חומצות אמינו/שינויים מטבוליים עלולים לגרום לתופעות לוואי.
• יש צורך במחקרים קליניים: משטרי בטיחות, חלונות יעילות (בפגים לעומת מבוגרים עם רטינופתיה סוכרתית), שילוב עם נוגד VEGF והשפעה על שיפוץ כלי דם בתחילת המחקר.

מה הלאה?

הצעדים ההגיוניים הבאים הם פיילוטים קליניים קטנים עם סמנים ביולוגיים של תפקוד המיטוכונדריה/פרופיל שומנים ברשתית, בדיקת סרין בשילוב עם טיפולים קיימים, ומציאת "כפתורים מולקולריים" מדויקים (אותו HMGB1) להתערבות ממוקדת ללא העמסה סיסטמית של חומצות אמינו.