סמגלוטיד מפחית את הסיכון הלבבי בקרב אנשים עם עודף משקל או השמנת יתר ללא סוכרת

לאחרונה פורסם מחקר בכתב העת Diabetes Care, בו קבוצת חוקרים העריכה את ההשפעות הקרדיווסקולריות של סמגלוטיד לפי רמות המוגלובין מסוכרר (HbA1c) בתחילת המחקר ושינויים ברמות HbA1c, בניתוח מוגדר מראש, השפעות סמגלוטיד על תוצאים קרדיווסקולריים באנשים עם עודף משקל או השמנת יתר (SELECT).

שיעורים מוגברים של אירועים קרדיווסקולריים נצפים במהלך המעבר מנורמוגליקמיה לסוכרת, כאשר רמות גלוקוז גבוהות בצום ודיסגליקמיה הן גורמים מנבאים בלתי תלויים לתוצאות שליליות. רמות גלוקוז גבוהות תורמות להתפתחות מחלת עורקים כליליים, מחלת עורקים היקפית, שבץ מוחי ואי ספיקת לב. הורדת רמות הגלוקוז בטווח היעד חשובה להפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי. למרות ששינויים באורח החיים, מטפורמין ותיאזולידינדיונים משפרים את גורמי הסיכון, הם לא הפחיתו את שיעור האירועים הקרדיווסקולריים בחולים עם טרום-סוכרת. אגוניסטים לקולטן פפטיד דמוי גלוקגון 1 (GLP-1) ומעכבי קוטרנספורטר נתרן-גלוקוז 2 (SGLT2i) הפחיתו את שיעור האירועים הקרדיווסקולריים בחולים עם סוכרת מסוג 2 ומחלות לב וכלי דם באמצעות מנגנונים הכוללים הפחתת דלקת ושיפור גורמי סיכון. יש צורך במחקרים נוספים כדי להבין את המנגנונים והיעילות באוכלוסיות גליקמיות שונות.

מחקר SELECT היה הערכה רב-מרכזית, אקראית, כפולת סמיות, מבוקרת פלצבו, של ההשפעות של סמגלוטיד במינון שבועי של 2.4 מ"ג בהשוואה לפלצבו על אירועים קרדיווסקולריים באנשים עם מחלות לב וכלי דם וסבלו מעודף משקל או השמנת יתר ללא סוכרת. המחקר אושר על ידי רשויות רגולטוריות ואתיות. המשתתפים נדרשו להיות בני 45 לפחות, בעלי מדד מסת גוף (BMI) של 27 ק"ג/מ"ר ומעלה, ולפתח מחלה קרדיווסקולרית מבוססת. חולים עם סוכרת קיימת, HbA1c גבוה, שימוש לאחרונה בתרופות נוגדות סוכרת, אי ספיקת לב חמורה, אי ספיקת כליות, אירועים קרדיווסקולריים אחרונים או רה-וסקולריזציה מתוכננת לא נכללו במחקר.

המשתתפים חולקו באופן אקראי לקבלת סמגלוטיד או פלסבו, כאשר המינון עלה בהדרגה ל-2.4 מ"ג. רמות HbA1c נמדדו בתחילת המחקר, בשבוע 20, ומדי שנה, כשהן סווגו לפי המלצות האגודה האמריקאית לסוכרת (ADA) והוועדה המייעצת הבינלאומית לסוכרת.

המחקר כלל 17,604 משתתפים, מתוכם 8,803 קיבלו סמגלוטיד ו-8,801 קיבלו פלצבו. המשתתפים חולקו באופן שווה בין תת-קבוצות הטיפול הבסיסיות: 33.5% היו עם רמות HbA1c <5.7%, 34.6% היו עם רמות HbA1c של 5.7% עד <6.0%, ו-31.9% היו עם רמות HbA1c של 6.0% עד <6.5%. מאפייני הבסיס היו דומים בין קבוצות הטיפול בכל תת-קבוצה של HbA1c. משתתפים עם רמות HbA1c גבוהות יותר בבסיס היו בעלי גיל מבוגר יותר, BMI והיקף מותניים גבוהים יותר, והיו בעלי סיכוי גבוה יותר לסבול מאי ספיקת לב כרונית, יתר לחץ דם ומחלת כבד שומני. הם גם נטו יותר ליטול תרופות להורדת שומנים בדם, תרופות משתנות ותרופות נוגדות תרומבוזיס.

משך המעקב הממוצע והחשיפה לסמגלוטיד או לפלצבו היו דומים בין קבוצות ה-HbA1c. סמגלוטיד הפחית את הסיכוי לאירועים קרדיווסקולריים שליליים משמעותיים (MACE), ללא הבדלים משמעותיים בין תת-קבוצות HbA1c. יחסי הסיכון עבור MACE היו 0.82, 0.77 ו-0.81 עבור תת-קבוצות ה-HbA1c הנמוכות והגבוהות ביותר, בהתאמה. רגרסיה לפי קוקס לא הראתה מגמה בהשפעת הטיפול לפי רמת HbA1c בתחילת המחקר. הירידה באירועים קרדיווסקולריים הייתה עקבית בכל נקודות הסיום, כולל MACE מורחב, רכיבי MACE בודדים, רה-וסקולריזציות כליליות, אי ספיקת לב, אשפוזים וביקורים בחדרי מיון עקב אי ספיקת לב.

הירידה בתמותה מכל הסיבות הייתה משמעותית בתת-הקבוצה עם רמת HbA1c הגבוהה ביותר בבסיס (6.0% עד <6.5%), עם יחס סיכון של 0.64. אחוז האירועים הקרדיווסקולריים היה הגבוה ביותר בסך הכל בתת-הקבוצה עם רמת HbA1c הגבוהה ביותר בשתי קבוצות הטיפול. לדוגמה, MACE התרחש ב-7.7%, 7.8% ו-8.5% מהמשתתפים שטופלו בפלסבו וב-6.4%, 6.1% ו-7.0% מהמשתתפים שטופלו בסמגלוטיד, בתת-הקבוצות עם רמת HbA1c הנמוכה והגבוהה ביותר, בהתאמה. למרות שהירידה היחסית באירועים הייתה עקבית, ההבדל המוחלט היה גדול יותר עבור אלו עם רמת HbA1c גבוהה יותר בבסיס.

ניתוחי רגישות תוך שימוש בגישה מבוססת טיפול הראו תוצאות דומות, אם כי חזקות יותר. האינטראקציה לתמותה מכל הסיבות בין תת-קבוצות HbA1c לא הייתה מובהקת בניתוח מבוסס הטיפול. לא נמצאה אינטראקציה מובהקת בהשפעת הטיפול בין תת-קבוצות השינוי ב-HbA1c. יחסי הסיכון עבור MACE היו 0.83 עבור שיפור ב-HbA1c, 0.84 עבור שינוי ב-HbA1c ו-0.55 עבור החמרה ב-HbA1c בניתוח בתוך המחקר. בניתוח מבוסס הטיפול, יחסי הסיכון היו 0.79, 0.71 ו-0.27, בהתאמה. בסך הכל, 54% מהמשתתפים שקיבלו סמגלוטיד חוו ירידה ב-HbA1c של לפחות 0.3 נקודות אחוז, בעוד ש-86% מהמשתתפים שקיבלו פלצבו לא חוו שינוי מובהק ב-HbA1c, דבר המגביל את עוצמת הניתוח עקב התפלגות מוטה ומספר קטן של אירועים בחלק מתת-הקבוצות.

במחקר SELECT, סמגלוטיד הפחית את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים בקרב אנשים הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר עם מחלות לב וכלי דם קודמות, ללא קשר ל-HbA1c בתחילת המחקר. שיעורי האירועים היו נמוכים יותר בקרב משתתפים עם רמות גליקמיות תקינות, אך הפחתת הסיכון היחסית הייתה עקבית בכל קבוצות ה-HbA1c. שינויים ב-HbA1c לא תורגמו לירידה באירועים קרדיווסקולריים. היתרונות של סמגלוטיד קשורים ככל הנראה להשפעות הפליוטרופיות שלו, כגון ירידה במשקל ושיפורים בגורמי סיכון קרדיווסקולריים, מעבר להפחתת גלוקוז. תוצאות אלו מצביעות על כך שהיתרונות הקרדיווסקולריים של סמגלוטיד משתרעים על פני הספקטרום הגליקמי, כולל אנשים עם HbA1c תקין וללא שיפורים משמעותיים ב-HbA1c.