מחסור בליתיום והופעת מחלת אלצהיימר: מה נמצא ומדוע זה חשוב

במוחם של עכברים, מחסור בליתיום משלהם (לא הליתיום שבכדורים, אלא החומר שמסתובב בכמויות זעירות בגוף) מאיץ סימנים מרכזיים של מחלת אלצהיימר - יותר עמילואיד ופוספו-טאו, מיקרוגליה ואסטרוציטים מודלקים, אובדן סינפסות, אקסונים ומיאלין, בנוסף לאובדן זיכרון. החלפת "אנדו-ליתיום" זה במינונים קטנים של צורה מיוחדת הנקראת ליתיום אורוטט מונעת ואף הופכת חלקית את השינויים הללו במודלים של אלצהיימר ובעכברים בריאים ומזדקנים. מבחינה מכנית, חלק מההשפעה מתרחשת באמצעות דיכוי הקינאז GSK3β, המעורב זה מכבר בפתוגנזה של המחלה. המחקר פורסם בכתב העת Nature.

מה בדיוק עשו המדענים?

• העכברים סבלו ממחסור בליתיום בתזונה שלהם, כך שרמות הליתיום בקליפת המוח שלהם ירדו בכ-50%. דבר זה הביא לתהליכים "דמויי אלצהיימר" מואצים אצל בעלי החיים: פלאקים עמילואידים, פוספו-טאו, דלקת עצבית, אובדן סינפסות/מיאלין וירידה בביצועים הקוגניטיביים. חלק מההשפעות הללו היו קשורות להפעלת GSK3β.
• הם ביצעו בדיקת RNA-seq של גרעין יחיד (בעיקרון, הם "סרקו" פעילות גנים לפי סוגי תאי מוח) וראו שעם מחסור בליתיום, שינויים טרנסקריפטומיים באוכלוסיות תאים רבות חופפים לשינויים במחלת אלצהיימר.
• הם ניסו ליתיום אורוטט (LiO), מלח ליתיום אורגני שפחות נוטה להידבק לעמילואיד מאשר ליתיום קרבונט סטנדרטי (LiC). במינונים נמוכים ששמרו על רמות ליתיום בטווח "הטבעי", LiO מנע ו/או הפך פתולוגיה ואובדן זיכרון בעכברים עם אלצהיימר והפחית דלקות הקשורות לגיל בעכברים בריאים.

למה דווקא "אורוסטט"?

יש רעיון ישן: ליתיום מסייע בניבוי ניווני של מערכת העצבים (זוהי גם תרופה פסיכיאטרית). בפועל, ליתיום פחמתי קליני נתקל לעתים קרובות בשתי בעיות:

1. רעילות במינונים פרמקולוגיים (כליות, בלוטת התריס).
2. במוחות עם עמילואיד, נראה כי ליתיום מקרבונט לכוד בפלאקים ופחות מסוגל להגיע לשאר הרקמה.

המחברים הראו הבדלים פיזיקוכימיים: למלחים אורגניים (כולל Li2O3) יש מוליכות/יינון נמוכים יותר והם נקשרים פחות לאוליגומרים של Aβ, ולכן הם פחות נוטים "להיתקע" בפלאקים → יותר ליתיום זמין ברקמה לא מושפעת. במיפוי מיקרו-פרובים בעכברים, Li2O3 הניב יחס "פלאק/לא-פלאק" נמוך יותר ורמת ליתיום גבוהה יותר בשברים בריאים של ההיפוקמפוס בהשוואה ל-Li2C.

מה בדיוק השתפר אצל העכברים?

• פחות עמילואיד ופוספו-טאו, יותר חלבון פוסט-סינפטי PSD-95.
• מיאלין טוב יותר ויותר אוליגודנדרוציטים בקורפוס קלוסום.
• פחות מיקרוגליה ואסטרוציטים פעילים (Iba1, GFAP), רמות נמוכות יותר של ציטוקינים מעודדי דלקת (IL-6, IL-1β).
• מיקרוגליה היו פעילות יותר בלכידה ובניצול של Aβ (הן in vivo בעכברים ישנים והן בניסויים מבוססי תאים).
• הזיכרון שוחזר גם כאשר החלו טיפול ב-LiO בשלבים מאוחרים של פתולוגיית העמילואיד (מבחן מבוך המים של מוריס), ללא שינויים בפעילות/חרדה הכללית.

ברמה המולקולרית, LiO הפחית את פעילות GSK3β (כולל הצורה הפעילה שעברה זרחון) והגביר את β-catenin הגרעיני, סמנים צפויים לעיכוב המסלול שדרכו ליתיום עשוי להשפיע על טאו ופלסטיות.

איך זה קשור לאנשים?

• העבודה מראה שהומאוסטזיס של ליתיום אינו עניין של מה בכך: שיבושו עשוי להיות חוליה מוקדמת בפתוגנזה של אלצהיימר (לפחות במודלים). טיפול חלופי ב"מיקרו-מינון" עם מלחים שעוקפים את העמילואיד נראה כגישה מניעה או טיפולית מבטיחה - שוב: במודלים.
• חשוב: לא מדובר ב"שתיית תוספי ליתיום". רמות נמוכות הדומות לאלו הטבעיות עבדו בעכברים; בטיחות/יעילות בבני אדם לא הוכחה. קרבונט קלאסי בריכוזים טיפוליים מהווה מינון וסיכונים שונים (כליות, בלוטת התריס), ואורוטט הוא מלח שונה, והקינטיקה/בטיחות שלו במהלך שימוש ארוך טווח באוכלוסייה מבוגרת לא נחקרו קלינית.

מגבלות ומה הלאה

• זהו מחקר עכבר + ריצוף גרעיני של עכבר; ממצאים דומים צריכים להיות מאושרים בבני אדם.
• המחברים בחרו בקפידה את המינונים ומשטרי הטיפול. לא ניתן להעבירם "כפי שהם" למרפאה: נדרשים שלב I-III, ניטור בטיחות קפדני (אלקטרוליטים, כליות, בלוטת התריס) וסמנים ביולוגיים של התפלגות ליתיום במוח.
• שאלות מעניינות לעתיד:
  • האם ניתן לנטר "ליתיום במוח" באופן לא פולשני?
  • האם הגישה כבר עובדת עבור פגיעה קוגניטיבית קלה?
  • האם זה עוזר במצבים אחרים של "עמילואיד" או עם שינויים פוסט-טראומטיים במיקרוגליה?
  • האם ישנם גורמים גנטיים/מטבוליים המשפיעים על הומאוסטזיס של ליתיום?

מַסְקָנָה

העבודה דוחפת בעדינות לעבר הרעיון: לא רק עמילואיד וטאו, אלא גם שינויים מיקרוסקופיים בהרכב היסודי של המוח (ליתיום!) יכולים לשנות באופן משמעותי את מסלול המחלה. ואם ניתן לשחזר את רקע הליתיום "הנכון" בצורה מדודה ובטוחה - במיוחד עם מלחים שאינם נדבקים לפלאק - זה יכול להפוך לסוג חדש של מניעה וטיפול באלצהיימר. לעת עתה, זהו סיפור יפהפה ומוכח על בעלי חיים - אך חזק מספיק כדי לעבור לבני אדם.