לא מוטציות חדשות, אלא חיזוק מוטציות ישנות: כיצד חומרים מסרטנים חיצוניים מאיצים את התפתחות הסרטן

מדענים מאוניברסיטת מינסוטה והמכון הלאומי לסרטן (NCI) פרסמו ניתוח מקיף ב- Cell Reports המראה כי חשיפה לחומרים מסרטנים נפוצים אינה מייצרת חתימות מוטציה ייחודיות, אלא משפרת תהליכי הצטברות מוטציות אנדוגניים קיימים, כגון דה-אמינציה הקשורה לגיל ופעילות APOBEC.

למה זה חשוב?

עד כה, האמינו שכל גורם מסרטן משאיר "טביעת אצבע" מוטציונית משלו ב-DNA, מה שמאפשר לאתר את תרומתו להתפתחות הגידול. עבודה זו מציעה נקודת מבט שונה: מזהמים סביבתיים וגורמים כימיים רבים, במקום ליצור "חתימות" חדשות, רק מאיצים מנגנוני רקע שכבר פועלים בתאים אנושיים.

נתונים ומתודולוגיה

• דגימות: מעל 1,200 גידולי ריאות, כבד ועור מחולים עם חשיפות חיצוניות מתועדות:
  • עישון (בנזופירין ו-PAHs אחרים)
  • מגע תעסוקתי עם פלסטיק (פוסגן)
  • רמות גבוהות של זיהום אוויר (חלקיקי PM2.5)
• ריצוף: ריצוף אקסומים עמוק (מעל ×200) לגילוי אמין של מוטציות סומטיות בתדירות נמוכה.
• ניתוח חתימות: פירוק ספקטרום מוטציות תוך התחשבות ב-60 חתימות COSMIC קנוניות (SBS1-SBS60), וכן הערכת פעילות עקה רפלקטיבית ונזק חמצוני.

ממצאים מרכזיים

1. לא נמצאו סימנים חדשים מחומרים חיצוניים. לא נמצא קשר בין בנזופירן, פוסגן וחומר חלקיקי עדין לבין הופעתם של פרופילים מוטציוניים ייחודיים.

2. הגברת תהליכי רקע. במקום זאת, נמצאה עלייה של עד פי שניים בתרומה של שלוש חתימות אנדוגניות בכל הקבוצות:

   • SBS1 הוא דה-אמינציה ספונטנית של 5-מתילציטוזין לתימין שמצטברת עם הגיל.

   • SBS5 הוא חתימת שעון של הזדקנות עם מנגנון ביוכימי לא ידוע.

   • APOBEC (SBS2/SBS13) - עריכת ציטוזין בתיווך משפחת האנזימים APOBEC.

3. מינון-תגובה: בחולים עם חשיפה ממושכת ועזה יותר (מעל 20 שנות עישון או שנים רבות של עבודה במפעלי ייצור פלסטיק), תרומתן של חתימות אלו גדלה באופן ליניארי (מקדם מתאם r = 0.68, p < 0.001).

4. הקשר חיסוני: פעילות מוגברת של APOBEC קשורה להופעתם של ניאו-אנטיגנים חדשים יותר ולחדירה מוגברת של תאי T ציטוטוקסיים CD8⁺, אשר עשויים להגביר את רגישות הגידולים לאימונותרפיה.

פירוש התוצאות

"המחקר שלנו הוא שינוי פרדיגמה: חומרים מסרטנים פועלים לא על ידי יצירת מוטציות אקסוגניות, אלא על ידי האצת 'מנגנונים' מוטציוניים קיימים בתאים", מסבירה ד"ר מנדי סמית' (NCI). לדבריה, זה פותח אפשרויות חדשות למניעה ולטיפול - עלינו לשאוף לא רק להפחית את העומס הישיר הפוגע ב-DNA, אלא גם להאט את תהליכי המוטציה ברקע הקשורים להזדקנות וללחץ.

ממצאים קליניים ואפידמיולוגיים

• מניעה. העלייה במוטציות רקע פירושה שחשוב לא רק להגן מפני גורם ספציפי, אלא גם להפחית את הלחץ התאי באופן כללי - טיפול נוגדי חמצון, תיקון אורח חיים, מזעור דלקת כרונית.
• סמן ביולוגי לחשיפה: ניתן להשתמש ברמת התרומות של SBS1/SBS5/APOBEC כדי להעריך את "העומס המוטציוני" הכולל ואת היסטוריית החשיפה לרעלים.
• מטרות טיפוליות: מעכבי APOBEC או תרופות המייצבים מתילציה של DNA עשויים להאט את הצטברות המוטציות ולשפר את השפעת האימונותרפיה.

סיכויים למחקר נוסף

• יצירה חוץ גופית: מחקר כיצד חומרים מסרטנים שונים מווסתים את ביטוי הגנים של APOBEC ואת פעילות דהידרוגנאז תאית.
• קבוצות קליניות: אימות של מאיצי מוטציה באוכלוסיות עם רמות שונות של זיהום אוויר, תזונה והיסטוריית עישון.
• התערבויות משולבות: פיתוח אסטרטגיות המשלבות הפחתת חשיפה, הגנה נוגדת חמצון וויסות של חתימות מוטציה פעילות.

בדיון, המחברים מדגישים את הנקודות המרכזיות הבאות:

• חשיבה מחדש על טביעות אצבעות מוטציוניות
  "הנתונים שלנו מראים שבמקום לגלות חתימות מוטציה 'חדשות' מחומרים חיצוניים, חומרים מסרטנים למעשה מאיצים תהליכים קיימים של הצטברות מוטציות ברקע", מציינת ד"ר מנדי סמית' (NCI).

• השפעה על מניעה וטיפול
  "משמעות הדבר היא שבנוסף להפחתת החשיפה לרעלים, עלינו לפתח גישות להאטת מנגנוני מוטציה אנדוגניים - למשל, באמצעות הגנה נוגדת חמצון או מעכבי APOBEC", מוסיף פרופ' ג'ון אדוארדס (אוניברסיטת מינסוטה) המחבר השותף.

• נקודות מבט אימונולוגיות
  "פעילות מוגברת של APOBEC גורמת להופעתם של ניאו-אנטיגנים חדשים ולחדירה מוגברת של תאי T CD8⁺, מה שעשוי להפוך את הגידולים הללו לרגישים יותר לאימונותרפיה", אמרה ד"ר שרה לי מ-NCI.

מחקר זה מדגים כי שיטות ריצוף וניתוח חתימות מוטציות הופכות לכלי רב עוצמה להבנת לא רק גנטיקה תורשתית, אלא גם ההשפעה הסביבתית על האצת תהליכי מוטציה אנדוגניים, דבר הפותח כיוונים חדשים במאבק בסרטן.