כיצד מערכת החיסון של ילדים 'לומדת' לזהות דלקת סטרפטוקוקוס A - ומה המשמעות של זה לגבי חיסון עתידי

סטרפטוקוקוס פיוגנס – הסטרפטוקוקוס מקבוצה A שהוזכר לעיל – נראה כבן לוויה בלתי מזיק להצטננות, אך הוא אחראי לדלקת שקדים, אימפטיגו (פיודרמה), קדחת ארגמנית, ובמקרים חמורים, למחלת לב ראומטית. היא קשורה לכמחצי מיליון מקרי מוות מדי שנה, כאשר הנטל העיקרי נופל על מדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית. חיסון יכול לשנות את התמונה באופן קיצוני, אך ישנה שאלה מהותית בדרך: אילו הגנות טבעיות נוצרות בכלל בבני אדם, ולמה "מכוונים" החיידקים?

צוות חוקרים בגמביה ענה על שאלה זו בצורה ה"חיה" ביותר האפשרית: הם צפו במשפחות במשך שנה, תוך כדי ביצוע בדיקות גרון ועור באופן קבוע, וכן בדיקות דם - החל מילודים ועד קשישים. התוצאה היא "סרט" נדיר בפירוט על האופן שבו נבנית חסינות הומורלית (נוגדנים) אצל אנשים כשהם באים במגע עם החיידקים, ואילו נוגדנים קשורים להגנה אמיתית מפני אירועים חדשים של זיהום. המחקר פורסם בכתב העת Nature Medicine.

מה בדיוק נחקר?

המדענים בחנו נוגדנים לשני סוגים של מטרות חיידקיות:

1. אנטיגנים משומרים הם אזורים המשותפים לזנים רבים:

• SLO (סטרפטוליזין O): רעלן שהורס תאי דם.
• SpyCEP: אנזים ש"חותך" מולקולות איתות (כגון IL-8), ומונע מתאי חיסון להגיע לאתר הזיהום.
• SpyAD: חלבון רב-משימתי החשוב להיצמדות וחלוקה של חיידקים.
• GAC: פחמימה קבוצתית על פני השטח של סטרפטוקוקוס.

בנוסף, DNaseB נמדד, לעתים קרובות כ"מגדלור" למגע לאחרונה עם חיידקים.

2. חלבון ה-M הוא ה"אימונוגני" ביותר על פני השטח של S. pyogenes. קצהו משתנה מאוד מזן לזן (יש מאות כאלה, ומכאן "סוגי ה-emm"). נוגדנים אליו הם בדרך כלל ספציפיים לסוג: הם פוגעים בסוג "שלהם" היטב, אך גרועים יותר באחרים.

במקביל, בוצעו בדיקות פונקציונליות: האם סרום עם רמה גבוהה של נוגדנים אלה באמת עושה משהו - חוסם את הרעלן, מפריע לאנזים, עוזר לתאי החיסון "לאכול" חיידקים.

עיצוב: מבית יולדות לחצר

• קבוצת אם-תינוק (94 זוגות): דם האם ודם הטבורי בלידה, ולאחר מכן מספר נקודות בשנה הראשונה לחייו של הילד.
• משקי בית (SpyCATS): 442 נפשות ב-44 משפחות, ביקורים חודשיים ועוד ביקורים לא מתוכננים לצורך התסמינים. מעל 13 חודשים: 108 אירועי מחלה (בעיקר פיודרמה) ו-90 אירועי נשיאות (נוכחות חיידקים, ללא תסמינים).

זה חשוב: בגמביה, פיודרמה ונגיעה אינם נדירים, ילדים באים לעיתים קרובות במגע עם זנים שונים בשלב מוקדם למדי.

הכי מעניין - נקודה אחר נקודה

1) נוגדנים אימהיים קיימים... ונעלמים במהירות

דרך השליה, תינוקות מקבלים רמות סבירות למדי של IgG כנגד SLO/SpyAD/SpyCEP (וגרוע מכך - כנגד הפחמימה GAC). אך בחודשים הראשונים, נוגדנים אלה דועכים. עד גיל 9-11 חודשים, בערך כל ילד רביעי (23%) חווה "קפיצה" סרולוגית - סימן בטוח למגע הראשון שלהם עם החיידק ולתחילת היווצרות הגנה משלהם.

2) עלייה חדה בנוגדנים היא החזקה ביותר אצל ילדים מתחת לגיל שנתיים

וזה אחרי כל אירוע: דלקת שקדים, פיודרמה ואפילו נשיאות אסימפטומטית - הן בלוע והן על העור. זה הגיוני: ככל שסרגל ה"בסיס" נמוך יותר, כך ה"גל" גבוה יותר לאחר המפגש עם האנטיגן.

3) ממצא מרכזי: רמות גבוהות של נוגדנים ל-SLO, SpyAD ו-SpyCEP קשורות לסיכון נמוך יותר לאירועים חדשים

המחברים הראו בקפידה שאם רמת ה-IgG לשלושת האנטיגנים השמרניים הללו היא מעל סף מסוים, הסיכוי שיופיע אפיזודה שאושרה בתרבית (מחלה או נשאות) בשבועות הקרובים נמוך יותר. וההשפעה נמשכה גם אם לקחנו בחשבון גיל, מין, גודל משפחה ו... רמות נוגדנים לחלבון M.

תרגום לבני אדם: נוגדנים למטרות נפוצות של זנים אינם רק גרף יפה. הם באמת קשורים להגנה מעשית.

יתר על כן, אם מספר נוגדנים אלו היו גבוהים בו זמנית, ההגנה נראתה חזקה יותר - כמו שכבות של שריון.

4) האם נוגדנים אלה באמת "עובדים"?

כן. היכן שרמות ה-IgG ה"קשורות" היו גבוהות יותר:

• הסרום היה טוב יותר בדיכוי המוליזה מרעלן ה-SLO,
• הפריע בצורה חזקה יותר ליכולתו של האנזים SpyCEP "לחתוך" IL-8,
• מוגברת משמעותית אופסוניפגוציטוזיס (תאי חיסון "ארוזים" ביתר קלות מטרות) - הן עם חלקיקים והן עם חיידקי emm1 שלמים.

5) מה לגבי נוגדנים לחלבון M?

הם גם גדלים לאחר אירועים - אבל, כצפוי, חזק יותר לסוג "שלהם" (הומולוגי), חלש יותר ל"קרובי משפחה" בתוך האשכול, וכמעט בכלל לא ל"זרים". נוגדנים "רלוונטיים לאשכול" גבוהים יותר לחלבון M היו קשורים גם הם לירידה בסיכון. אבל - וזה חשוב - אפילו בהתחשב ב-anti-M, הקשר של הגנה עם נוגדנים ל-SLO/SpyAD/SpyCEP נותר בלתי תלוי.

למה זה צעד גדול עבור החיסון

ישנן שתי אסטרטגיות עיקריות:

• חיסונים רב-ערכיים על גבי חלבון M: נותנים "קוקטייל" של סוגי ה-emm הנפוצים ביותר ומקווים להגנה צולבת בתוך ה"אשכולות". הבעיה היא שבמדינות כמו גמביה, הזנים מגוונים ביותר, וקשה להגיע "לפסגה".
• חיסונים לאנטיגנים שמרניים (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC וכו'): תיאורטית "מטריה רחבה" כנגד זנים רבים.

החידוש במחקר זה הוא שהוא הוכח במציאות: רמות גבוהות של נוגדנים ל-SLO/SpyAD/SpyCEP מייצגות הגנה. לא רק בעכברים ובמבחנה. זהו טיעון רציני בעד הכללת מטרות אלו בחיסונים מועמדים, במיוחד עבור אזורים עם "גן חיות" מגוון של סוגי emm.

מתי לחסן?

הנתונים מצביעים על שני תרחישים:

• מוקדם: עד גיל 11 חודשים, חלק ניכר מהילדים כבר מכירים סטרפטוקוקוס, ובגיל שנתיים, יש "כוונון" נמרץ של מערכת החיסון. חיסון מוקדם יכול ליירט אירועים ראשוניים וחוזרים שעלולים "למנוע" השלכות אוטואימוניות מסוכנות (ראומטיזם).
• ובהמשך זה שימושי: אפילו לבני נוער ולמבוגרים אין נוגדנים לאנטיגנים שמרניים "ברמה", כך שגם השפעת המגביר של החיסון אינה מיותרת.

יש לקבוע את האסטרטגיה המדויקת הספציפית לגיל על ידי ניסויים קליניים ומידול נטל המחלה.

מה לגבי פיודרמה לעומת דלקת שקדים?

החוקרים ראו את הסיגנל המגן החזק ביותר לנשיאה בלוע. עבור אירועים עוריים, תרומת הסביבה (מיקרו-טראומות של העור, היגיינה, חום/לחות) יכולה "להבהיר" את תפקידם של נוגדנים. זה חשוב לתכנון הניסוי: נקודות הסיום הן דלקת גרון ופיודרמה, אך אין לצפות לאותה השפעה.

מגבלות כדי לא להגזים בהערכה

• התרבית פחות רגישה מ-PCR: ייתכן שחלק מהאפיזודות היו נפספסות.
• מרווח חודשי של ביקורים אינו תופס פרצי נשיאה קצרים.
• לבדיקות עבור חלק מ-פפטידים הייתה ספציפיות מוגבלת (המחברים ביצעו מבחנים רגישים כדי להסביר זאת).
• לא היה מספיק כוח להפריד בין "ספי ההגנה" עבור המחלה לבין מצב הנשא.

עם זאת, הממצאים חזקים משום ש:

• הניתוח בוצע בנקודות רבות לאורך השנה,
• נעשה שימוש בבדיקות פונקציונליות (לא רק "נוגדני אינדיאקס"),
• גיל, מין, גודל משפחה ורמות אנטי-M נלקחו בחשבון.

מה הלאה?

• ניסויים בחיסוני SLO/SpyAD/SpyCEP (ואולי GAC) במדינות עם נטל גבוה - כולל בילדים מתחת לגיל שנתיים.
• סטנדרטיזציה של בדיקות סרולוגיות כך שניתן יהיה להשוות "ספי הגנה" בין מרכזים.
• תצפיות קבוצתיות ארוכות יותר כדי להבין את משך ההגנה ואת הקשר שלה לנקודות סיום קליניות ספציפיות (תעוקת חזה, פיודרמה, שיגרון).

הדבר העיקרי בפסקה אחת

בסביבות אנדמיות מאוד, ילדים נחשפים לסטריפטוקוקוס A מוקדם מאוד ובתדירות גבוהה. תגובות הנוגדנים החזקות ביותר הן אצל תינוקות מתחת לגיל שנתיים. רמות גבוהות של נוגדנים ל-SLO, SpyAD ו-SpyCEP בבני אדם קשורות לסיכון נמוך יותר לאירועי זיהום חדשים, ונוגדנים אלה "עובדים" מבחינה תפקודית. זהו טיעון חזק בעד אסטרטגיות חיסון המכוונות לאנטיגנים משומרים (בנוסף לחלבון M) ובעד התחשבות בגילאים מוקדמים של חיסון.