כיצד HIV-1 מרכיב את חלקיו: פרטים חדשים על האינטראקציה של חלבון Gag עם RNA ויראלי

צוות בינלאומי של מדענים מאוניברסיטת טוקושימה ומהמכון הלאומי למחלות זיהומיות של יפן הציג בכתב העת Frontiers in Microbiology סקירה מקיפה של המנגנונים המולקולריים של אריזה של נגיף הכשל החיסוני האנושי מסוג 1 (HIV-1), שבה האינטראקציה של החלבון המבני שלו Gag עם RNA גנומי (gRNA) ממלאת תפקיד מפתח.

מה ידוע על אריזת HIV-1?

HIV-1 מורכב מקליפה חיצונית שבתוכה משובצים חלבונים נגיפיים, וליבת RNA פנימית דחוסה המכילה שני עותקים של ה-RNA הגנומי שלו. חלבון ה-Gag, "השלד" של הנגיף, מכוון את כל תהליך הרכבת חלקיק נגיף חדש:

1. קשירת ממברנה: הדומיין N-טרמינלי של חלבון המטריצה (MA) מזהה ליפידים ספציפיים בממברנת תא המארח וממקם את Gag למיקום הרצוי.
2. אריזת gRNA: אזור NC domain (נוקלאוקפסיד דומיין) של Gag מקיים אינטראקציה סלקטיבית עם "אלמנט ψ" על ה-RNA הנגיפי, ומבטיח ששני גדילי gRNA בדיוק נלכדים.
3. מולטימריזציה ויצירת פיגומים: תחום ה-CA (קפסיד) מקדם את היווצרותן של טבעות Gag בעלות שש מימדים המתארגנות ל"סריג" צעיר מתחת לממברנת הפלזמה.
4. התבגרות ויריון: לאחר ביקוע מהממברנה, הפרוטאז הוויראלי "חותך" את Gag לרכיבים בוגרים (MA, CA, NC ו-p6), מה שמוביל להיווצרות הצורה המדבקת של החלקיק.

נתונים חדשים על תפקיד האינטראקציות בין Gag ל-gRNA

הסקירה מדגישה מספר תגליות חשובות מהשנים האחרונות:

• אריזה דיפרנציאלית של צורות שונות של RNA. בנוסף ל-gRNA באורך מלא, הוויריון יכול ללכוד באופן חלקי תעתיקים תת-גנומיים, אך זהו ה-RNA הדו-גדילי באורך מלא עם אתרי ψ שמבטיח את היווצרותם של חלקיקים שלמים.
• ויסות מספר החבילות. מספר המונומרים של Gag לכל יצירת שלפוחית מתואם באופן הדוק עם נוכחות gRNA: היעדרו מוביל להיווצרות חלבונים מבניים "ריקים" שלא ממומשים.
• אינטראקציה בין-דומיינים. הקשר בין דומייני ה-NC וה-CA חופף לתהליך אריזת ה-RNA והרכבת הקפסידים: המוטציות הקלות ביותר ב-NC מובילות למבנים לא בשלים שאינם מסוגלים להדביק תאים חדשים.

שיטות וראיות

המחברים משלבים נתונים ממיקרוסקופיית קריו-אלקטרונים, ניתוחים ביופיזיקליים של אינטראקציות בין חלבונים ל-RNA, וניסויים תאיים עם גרסאות מוטנטיות של Gag. גישות אלו מאפשרות:

• דמיינו שינויים קונפורמציה של Gag לאחר קשירת gRNA.
• כדי לכמת כיצד יסודות ψ שונים משפיעים על יציבות קומפלקס Gag-RNA.
• להדגים ירידה בתפוקה של וירונים זיהומיים כאשר אנשי קשר מרכזיים מופרעים, מה שמאשר את חיוניותם.

נקודות מבט טיפוליות

הבנת ה"מנעולים והמפתחות" המולקולריים המדויקים של Gag-gRNA פותחת חזית חדשה בטיפול תרופתי אנטי-רטרוויראלי:

• חפשו אנטגוניסטים של מולקולות קטנות. תרופות המונעות את הקישור של דומיין NC ליסודות ψ יכולות לעצור את אריזת הווירוסים.
• פיתוח מעכבי פפטידים. מקטעים סינתטיים המחקים את אתר ה-ψ מסוגלים "ליירט" את Gag לפני מגע עם ה-gRNA האמיתי.
• גישות משולבות. שילובים של מעכבי פרוטאז קלאסיים ותרופות "אריזה" יכולים לספק אפקט סינרגטי, ולהפחית את הסבירות להיווצרות זנים עמידים.

מַסְקָנָה

מאמר זה מקדם את הבנתנו את השלב הסופי של מחזור החיים של HIV-1, ומספק בסיס ראיות להתערבויות חדשניות. צעד אחר צעד, מדענים מתקרבים להפיכת אריזת ה-RNA של הנגיף מכוחה לפגיעות, דבר שיכול להוות תוספת חשובה לאסטרטגיות אנטי-רטרוויראליות קיימות.