כשחשוב מאיפה קיבלת את הגן שלך: כיצד 'מוצא הורי' משנה את התכונות שלנו

אותה אות DNA יכולה לפעול בצורה שונה בהתאם לשאלה האם היא הגיעה מאמו או מאביכם. תופעה זו נקראת אפקט ההורה-של-המקור (POE). דוגמה קלאסית היא הטבעה: בחלקים מסוימים של הגנום, רק העותק האימהי או האבהי של גן פועל. מחקר חדש בכתב העת Nature מראה כי להשפעות כאלה יש השפעות משמעותיות על גדילה, חילוף חומרים ותכונות מורכבות אחרות - וכך היה במאות אלפי אנשים, אפילו ללא ה-DNA של הוריהם.

למה זה חשוב?

רוב המחקרים הגנטיים מניחים מודל פשוט: ההשפעה של וריאנט תלויה רק במספר העותקים שלו שיש לכם (0, 1 או 2) - ולא משנה ממי ירשתם את העותקים האלה. אבל הטבע לפעמים משחק משחק עדין יותר. על פי השערת "הסכסוך ההורי" באבולוציה, אללים אבהיים נוטים יותר "לדחוף" צאצאים לגדול גבוה ולצרוך משאבים, בעוד שאללים אימהיים נוטים יותר לשמר אותם. אם זה נכון, אנו אמורים לראות השפעות מנוגדות של וריאנטים של "אם" ו"אב" בתכונות הקשורות לגדילה ולמטבוליזם. עד כה, היו מעט נתונים משכנעים על מגוון רחב של תכונות: בבנקים ביולוגיים יש את הגנוטיפים של המשתתפים, אך בדרך כלל לא את הגנוטיפים של אמהותיהם ואבותיהם.

הטריק העיקרי: איך להבין מאיפה הגיע אלל בלי הגנוטיפים של ההורים

המחברים הציעו שיטה אלגנטית של "הורים פונדקאים". ראשית, הם מחברים כרומוזומים אנושיים לשני "סרטים" ארוכים של הפלוטיפ - בדרך כלל החצאים "שמאל" ו"ימני" של הגנום. לאחר מכן הם מגלים איזה מבין הסרטים הללו תואם לרוב לקבוצת קרובי משפחה בקו האם או האב. לשם כך, הם משתמשים ב:

• התאמות בכרומוזום X אצל זכרים וב-DNA מיטוכונדריאלי (תמיד אימהי) לסימון "הצד האימהי";
• מידע על הבדלי מין במפת רקומבינציה של אחים כדי לתייג אזורים כאימהיים או אבהיים;
• "פאזות" בין-כרומוזומליות על פני אזורים משותפים עם קרובי משפחה ראשון/שני בבנק הביולוגי.

בדרך זו, הם הצליחו לקבוע את מקור ההורים של אללים עבור 109,385 משתתפי בנק הביולוגי בבריטניה - ללא גנוטיפ הורי יחיד. לאחר מכן הם אימתו את הממצאים בבנק הביולוגי האסטוני (עד 85,050 איש) ובקבוצת הבנק הביולוגי הנורבגית (42,346 ילדים עם הוריהם).

מה בדיוק חיפשת?

הצוות ביצע שתי סריקות גנום גדולות:

1. 59 תכונות מורכבות (גובה, מדד מסת גוף, סוכרת מסוג 2, שומנים בדם וכו') - השוואה בין כמה חזקה כל וריאנט אם הוא עובר בתורשה מהאם לעומת האב.
2. >14,000 pQTL - השפעות גנטיות על רמות חלבון בדם.

המטרה: למצוא תחומים שבהם העתקים של "אמא" ו"אבא" מייצרים אפקטים שונים, אפילו הפוכים.

תוצאות מפתח

• יותר מ-30 אותות POE חזקים נמצאו על פני תכונות וחלבונים, עם חלק משמעותי בגדילה/IGF-1 ובמטבוליזם (למשל, סוכרת מסוג 2 וטריגליצרידים). ביותר משליש מהלוקוסים, ההשפעות של האללים של "אם" ו"אב" היו בכיוונים מנוגדים, בדיוק כפי שחזה השערת הקונפליקט.
• האימות ביצע ביצועים מרשימים: כ-87% מהאסוציאציות שנבדקו אושרו בקבוצות בלתי תלויות.
• הגישה ללא הורים מתרחבת גם לבנקים ביולוגיים: היא הגדילה את מדגם הביובנק בבריטניה לכ-109,000 איש, וכאשר משולבת עם חזרות, הניבה ניתוח של עד 236,781 משתתפים.

מה המשמעות של זה בפועל?

• גנטיקה רפואית. עבור מספר תכונות, ניתן לשפר תחזיות ממודלים פוליגניים על ידי התחשבות במי שהאלל עובר בתורשה. דמיינו שני אנשים עם וריאנטים זהים, אך אחד קיבל את ה"סיכון" מאמו, והשני מאביו. הסיכונים בפועל שלהם עשויים להיות שונים, במיוחד עבור פנוטיפים מטבוליים.
• ביולוגיה התפתחותית. בנתונים אמיתיים בבני אדם, אנו רואים את החתימה של "מיקוח" אבולוציוני ארוך שנים בין אסטרטגיות הוריות: צמיחה, אנרגיה, עתודות. זו אינה רק הטבעה "ספרי לימוד"; חלק מה-POEs מופיעים מחוץ לאשכולות המוטבעים הקלאסיים, דבר שמרמז על מנגנונים נוספים (רגולציה בטראנס, השפעות סביבתיות, חינוך הורי).
• ביובנקים ואפידמיולוגיה. כלים צצו ללמידת POE במערכי נתונים גדולים שבהם גנוטיפים משפחתיים אינם זמינים. זה פותח את הדרך להערכה מחדש של אותות GWAS ידועים מזווית ההשפעות האימהיות/אבהיות.

הצהרות אחריות חשובות

• למרות שחלק מ-POE מוסבר על ידי הטבעה, לא כולה - גם ערוצי סביבה (טיפול הורי, גורמים תוך רחמיים) אפשריים. קשה להפריד ביניהם לחלוטין אפילו עם שיטות חדשות.
• האפקטים, כמו ב-GWAS קונבנציונלי, קטנים בגודלם: מדובר במשיכות בתמונה פוליגנית, לא "מתגי גורל".
• השיטה דורשת חלוקה בשלבים איכותית ומספר מספיק של קרובי משפחה במסד הנתונים; באוכלוסיות שבהן ביובנקים קטנים יותר, "תיוג" הורים עשוי להיות קשה יותר.

מה הלאה?

שילוב POE בסיכונים פוליגניים למחלות ספציפיות (סוכרת מסוג 2, דיסליפידמיה) ובדיקה האם זה משפר את ריבוד הסיכון בקליניקה. 2) קורלציה של לוקוסים של POE עם מפות הטבעה, מתילציה וביטוי ספציפיות לרקמה כדי להבין את המנגנון. 3) הרחבת הגישה לאוכלוסיות מגוונות יותר שבהן דפוסי קרבה ותדירות אללים שונים.

מַסְקָנָה

עבודה זו מראה באופן משכנע שבגנטיקה אנושית, לא רק קבוצת האללים חשובה, אלא גם מקורם. עבור מספר תכונות מפתח, מגובה ועד מטבוליזם של שומנים, מוצא ההורים באמת משנה את המשוואה. ועכשיו יש לנו דרך עצומה להסביר זאת - אפילו כאשר הגנוטיפים של ההורים אינם נמצאים בשום מקום.