חלקיקי ננו של אבץ תוקפים תאי סרטן בחזית המטבולית

מדענים מאוניברסיטת הפרמצבטיקה שניאנג (סין) פרסמו סקירה מקיפה של השימוש בחומרים ננומטריים מבוססי אבץ במאבק בסרטן בתרנוסטיקה, וחשפו את מנגנוני הפעולה הייחודיים שלהם, דוגמאות פרה-קליניות מוצלחות ואת האתגרים העיקריים בדרך לקליניקה.

למה אבץ?

תאי סרטן מפרקים אנרגיה באופן שמשפר את הגליקוליזה האירובית ותומך בגדילה מהירה. זה יוצר עודף של מיני חמצן פעילים (ROS) ומכריח את הגידול לבנות הגנות נוגדות חמצון, בעיקר גלוטתיון (GSH), המאפשרות לו לשרוד עקה חמצונית.

יוני Zn²⁺ יכולים לשבש את ההסתגלות הזו בכמה רמות:

• חוסם אנזימים מרכזיים של גליקוליזה (גליצראלדהיד-3-פוספט דהידרוגנאז, לקטט דהידרוגנאז) ואנזימים של מעגל קרבס,
• הם משבשים את שרשרת הובלת האלקטרונים של המיטוכונדריה, מגבירים את דליפת האלקטרונים ואת יצירתם של אניוני סופראוקסיד,
• להגביר ישירות את רמות ה-ROS באמצעות תגובות להפחתת חמצן מיטוכונדריאליות ועל ידי עיכוב מטלוטיונינים, אשר בדרך כלל נקשרים ל-Zn²⁺ ומגנים על התא מפני חמצון thno.org.

סוגי ננו-חומרים ותכונותיהם

ננו-חומר	תִרכּוֹבֶת	תכונות של פעולה
ZnO₂	אבץ מי חמצן	שחרור מהיר של אבץ²⁺ וחמצן בסביבה חומצית של הגידול; טיפול בגזים
אבץ-אולטרה...	תחמוצת אבץ	אפקטים פוטו-קטליטיים ופוטותרמיים תחת אור; יוצר ROS תחת קרינת לייזר
ZIF-8	אימידאזולאט-אבץ	פיגום חכם רגיש ל-pH למתן תרופות ממוקד; משחרר Zn²⁺ מעצמו
ZnS	אבץ גופרתי	משפר אולטרסאונד (SDT) וטיפול פוטודינמי על ידי קידום היווצרות ROS מקומית

גישות רב-מודאליות

1. כימותרפיה: ננו-חלקיקי אבץ משפרים את חדירתן של תרופות נוגדות סרטן על ידי פגיעה בממברנות ודיכוי אנזימי ניקוי רעלים בגידול.
2. טיפול פוטודינמי (PDT): כאשר מוקרן, ננו-חלקיקי ZnO ו-ZIF-8 מייצרים ROS, אשר הורגים תאי גידול סמוכים מבלי לפגוע ברקמה בריאה.
3. סונודינמיקה (SDT): אולטרסאונד מפעיל ננו-חלקיקי ZnS, מה שמעורר מפל ROS ואפופטוזיס.
4. טיפול בגז: ZnO₂ מתפרק בסביבת הגידול, משחרר חמצן ומפחית היפוקסיה, מה שמגביר את הרגישות לציטוסטטיקה.
5. אימונומודולציה: Zn²⁺ מפעיל את מסלולי STING ו-MAPK בתאים דנדריטים, משפר את חדירת לימפוציטים מסוג T מסוג CD8⁺ ויוצר זיכרון אנטי-גידולי.

הצלחות פרה-קליניות

• במודל של קרצינומה של המעי הגס, ZIF-8 עמוס בציספלטין דיכא לחלוטין את צמיחת הגידול בעכברים ללא רעילות מערכתית.
• במלנומה, השילוב של ZnO-PDT ומעכב PD-1 הביא לרגרסיה מוחלטת של בלוטות הרחם הראשוניות והרחוקות.
• ננו-חלקיקי ZnO₂ בשילוב עם תורמי H₂O₂ גרמו להתפרצות ROS מקומית ולעצירת גדילה בגידול שד התלוי באסטרוגן.

בעיות וסיכויים

1. בטיחות ופירוק ביולוגי: יש צורך למזער את הצטברות האבץ היוני בכבד ובכליות, ולהבטיח פירוק מבוקר של ננו-חלקיקים.
2. סטנדרטיזציה של סינתזה: פרוטוקולים אחידים ושליטה קפדנית על גודל החלקיקים, צורתם ופני השטח נחוצים להשוואת תוצאות.
3. מיקוד: ציפויי PEG-SL או נוגדנים על פני השטח להעברה ממוקדת של הגידול ומעקף RES.
4. תרגום קליני: רוב הנתונים עד כה מוגבלים למודלים של עכברים; נדרשים מחקרים טוקסיקולוגיים ופרמקוקינטיים בבעלי חיים גדולים וניסויים שלב I בבני אדם.

מחברי הסקירה מציינים כי הצלחתם של ננו-חלקיקי אבץ במודלים פרה-קליניים נובעת במידה רבה מפעולתם "רב-זרועית" - שיבוש סימולטני של חילוף החומרים האנרגטי של הגידול, הגברת עקה חמצונית והפעלת חסינות נגד גידולים. להלן מספר ציטוטים מרכזיים מהמאמר:

• "ננו-חלקיקי אבץ מסוגלים לתקוף גידולים בו זמנית בשלושה חזיתות - מטבולית, חמצונית וחיסונית - מה שהופך אותם לכלי ייחודי לפרוטוקולי טיפול משולב", אמר ד"ר ג'אנג, המחבר הראשי של הסקירה.
• "האתגר העיקרי כעת הוא לפתח ציפויים ביו-תואמים ומערכות אספקה ממוקדות שימנעו הצטברות של יוני אבץ ברקמות בריאות ויבטיחו הפעלה מדויקת בגידול", מוסיף פרופסור לי.
• "אנו רואים פוטנציאל גדול בשילוב ננו-חומרים של אבץ עם אימונותרפיה: יכולתם לשפר את איתות STING ולמשוך תאי T ציטוטוקסיים עשויה להיות צעד מפתח לקראת שליטה ארוכת טווח בסרטן", אומר ד"ר וואנג, אחד ממחברי המחקר.

ננו-חומרים של אבץ פותחים חזית חדשה באונקולוגיה, ומאפשרים שיבוש בו זמנית של חילוף החומרים האנרגטי של הגידול, הגברת עקה חמצונית וגירוי התגובה החיסונית. הגיוון והגמישות שלהם במשטרי טיפול משולבים הופכים אותם לכלי מבטיח לדור הבא של טיפולים אנטי-סרטניים.