דלקת מפרקים ניוונית ואוסטאופורוזיס

חקר הקשר בין אוסטאופורוזיס למחלות מפרקים ראומטיות מעורר עניין רב לא רק בקרב ראומטולוגים, אלא גם בקרב מומחים בתחומי רפואה אחרים. לצד דלקת וטיפול בגלוקוקורטיקוסטרואידים, שהם הגורמים האוניברסליים ביותר המובילים להתפתחות אוסטאופורוזיס משנית במחלות מפרקים ראומטיות, ישנם גורמים רבים נוספים המשפיעים על היווצרות תסמונת אוסטאופנית בקבוצת חולים זו - קיבוע, פתולוגיה נלווית, במיוחד אנדוקרינית וכו'.

ישנם מספר גורמים משותפים אשר גורמים להתפתחות של דלקת מפרקים ניוונית ואוסטאופורוזיס כאחד - מין נקבה, גיל מבוגר, נטייה גנטית (אגרגציה משפחתית של גן קולגן מסוג I וכו'), מחסור באסטרוגן ובוויטמין D וכו'. אוסטאופורוזיס מאובחנת בכל אישה חמישית בגיל 75, ואוסטאופורוזיס נצפית ב-1 מכל 10 אנשים מעל גיל 50 ובכל אדם שני מעל גיל 75. שתי המחלות ממלאות תפקיד משמעותי בהידרדרות בריאות הציבור, מה שמוביל לנכות מוקדמת וקיצור תוחלת החיים.

אוסטאופורוזיס היא מחלת שלד מערכתית המאופיינת בירידה במסת העצם ובשינויים מיקרו-ארכיטקטורליים ברקמת העצם, מה שמוביל לעלייה בשבריריות העצם ולסיכון לשברים (כנס לאוסטאופורוזיס, קופנהגן, 1990).

על פי מומחי ארגון הבריאות העולמי, אוסטאופורוזיס מדורגת במקום השלישי מבין הבעיות הרפואיות והחברתיות העיקריות של זמננו לאחר מחלות לב וכלי דם וסוכרת, ולדברי חלק מהחוקרים, היא מחלת המטבוליזם הנפוצה והחמורה ביותר של השלד האנושי. ראשית, הדבר נובע מההתפתחות התכופה וחומרת סיבוכיה, שביניהם החשובים ביותר הם שברים פתולוגיים בעצמות, כולל שברי דחיסה של גופי החוליות, שברים בעצמות האמה הדיסטליות, צוואר הירך וכו'. סיבוכים אלה מובילים לנכות ולעתים קרובות למוות בטרם עת של חולות מהפרעות נלוות במערכות הלב וכלי הדם והנשימה. לדוגמה, הסיכון לשבר בצוואר הירך אצל נשים בגיל 50 הוא 15.6% והוא גבוה מהסיכון לסרטן השד (9%). יחד עם זאת, הסיכון למוות זהה בקירוב (2.8%). על פי ארגון הבריאות העולמי, כמעט 25% מהנשים מתחת לגיל 65 כבר סובלות משברי דחיסה של החוליות, ו-20% סובלות משברים בעצמות האמה. בנוסף, חולות עם אוסטאופורוזיס נמצאות בסיכון מוגבר לשברים לא טראומטיים (ספונטניים) של עמוד השדרה והרדיוס (32% ו-15.6%, בהתאמה). בעשורים האחרונים, בעיית האוסטאופורוזיס קיבלה משמעות רפואית וחברתית מיוחדת עקב ההזדקנות המשמעותית של אוכלוסיית המדינות המפותחות ביותר והעלייה המקבילה במספר הנשים בתקופת השיא.

בעיית האוסטאופורוזיס רלוונטית גם באוקראינה עקב הזדקנות האוכלוסייה המשמעותית - 13.2 מיליון (25.6%) הם אנשים בגילאי 55 ומעלה, כמו גם אחוז גבוה של אנשים החיים באזורים מזוהמים רדיואקטיבית ובעלי תזונה לא מאוזנת. תוצאות המחקרים שנערכו במכון לגרונטולוגיה של האקדמיה למדעי הרפואה של אוקראינה הראו כי מגיל 30 עד 80, צפיפות המינרלים של רקמת עצם קומפקטית (CBT) יורדת אצל נשים ב-27%, אצל גברים - ב-22%, ו-CBT ספוגי - ב-33% ו-25% בהתאמה. זה מוביל לעלייה משמעותית בסיכון לשברים ולעלייה ממשית במספרם. בהתחשב בנתוני מחקרים אפידמיולוגיים ודמוגרפיים באוקראינה, ניתן לחזות כי הסיכון לשברים קיים אצל 4.4 מיליון נשים ו-235 אלף גברים; סך הכל 4.7 מיליון, או 10.7% מכלל האוכלוסייה.

בחו"ל, בעיית האוסטאופורוזיס פותחה באופן פעיל מאז שנות ה-60 של המאה ה-20 והיא אחת התוכניות הרפואיות היקרות ביותר: טיפול בחולי אוסטאופורוזיס וסיבוכיה הוא תהליך ארוך, לא תמיד יעיל ודורש עלויות חומריות משמעותיות. אם בשנת 1994, המימון לתוכנית כזו בארצות הברית הסתכם ב-10 מיליארד דולר, אז בשנת 2020, על פי מומחים, עלותה עשויה לעלות ל-62 מיליארד. לפיכך, הצורך במניעה וטיפול באוסטאופורוזיס וסיבוכיה אינו מוטל בספק, והצלחת המניעה תלויה בעיתוי אבחון האוסטאופורוזיס.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

הפרעות במערכת שיפוץ רקמת העצם כסיבה לאוסטאופורוזיס

מנקודת מבטה של האוסטאולוגיה המודרנית, עצם נחקרה כאיבר במערכת השרירים והשלד, שצורתו ומבנהו נקבעים על ידי התפקודים שעבורם מותאם המבנה המקרוסקופי והמיקרוסקופי. העצם מורכבת מחומר קורטיקלי (קומפקטי) וספוגי (בשלד, בהתאמה, מהווה 80% ו-20% מהמסה), שתכולתו תלויה בצורת העצמות. רקמת העצם היא מאגר נייד של מלחים מינרליים, ובמטבוליזם של רקמת העצם, חלקו של החומר הקומפקטי הוא כ-20%, והספוגי - כ-80%.

האלמנטים התאיים של רקמת העצם המשתתפים בחילוף מתמיד של רכיבים מינרליים ואורגניים בין מטריצת העצם לנוזל הרקמה, כאשר ספיגה פרי-תאית של חומר העצם היא מרכיב חיוני בחילוף כזה, הם אוסטאובלסטים (יוצרים עצם), אוסטאוקלסטים (הורסים עצם) ואוסטאוציטים.

במהלך חייו של אדם, מתרחשת התחדשות מתמדת של העצם, הכוללת ספיגה של חלקים בודדים בשלד עם היווצרות כמעט בו זמנית של רקמת עצם חדשה (שיפוץ). מדי שנה נבנים מחדש 2 עד 10% ממסת השלד, ושיפוץ פנימי זה הוא מקומי ואינו משנה את הגיאומטריה או גודל העצמות. זה אופייני לאורגניזם בוגר, בעוד שעצם גדלה מאופיינת במורפוגנזה - גדילה באורך וברוחב.

שיפוץ מתרחש באזורי עצם הממוקמים בנפרד - יחידות שיפוץ, שמספרן מגיע למיליון בכל רגע נתון. ספיגה של 100 מיקרומטר של עצם נדרשים כ-30 יום, והחלפת מסת עצם זו בעצם חדשה מתרחשת תוך 90 יום, כלומר מחזור השיפוץ המלא הוא 120 יום. ברמת הרקמה, תהליכים מטבוליים בשלד נקבעים על ידי המספר הכולל של יחידות שיפוץ פעילות (בדרך כלל כמיליון) ומאזן השיפוץ - היחס בין כמות העצם הנספגת והעצם החדשה שנוצרה בכל יחידה. תהליך שיפוץ רקמת העצם מתרחש באופן פעיל הרבה יותר בעצמות טרבקולריות מאשר בעצמות קורטיקליות.

אצל צעירים בריאים כמעט, קצב שיפוץ העצם ביחידות השיפוץ נשאר קבוע: כמות רקמת העצם הנספגת על ידי אוסטאוקלסטים תואמת כמעט לחלוטין את הכמות שנוצרת על ידי אוסטאובלסטים. הפרה של שיפוץ לכיוון דומיננטיות של תהליכי ספיגה על פני תהליכי יצירת עצם מובילה לירידה במסה ולהפרה של מבנה רקמת העצם. אוסטאופורוזיס אינבולוציונית מאופיינת בירידה ביצירת עצם, בעוד שבמספר מחלות הגורמות לאוסטאופניה משנית, נצפית ספיגת עצם מוגברת.

אוסטאופורוזיס נחשבת אפוא כתוצאה של הפרעה בתהליכי שיפוץ רקמת העצם, ובדרך כלל מתרחשת תחילה ברקמה הטרבקולרית הפעילה יותר מבחינה מטבולית, שם מספר הלוחות ועובים פוחתים והחללים ביניהן גדלים עקב ניקוב הטרבקולות. שינויים אלה נובעים מהפרעות באיזון בין עומק החללים הנספגים לעובי הלוחות שזה עתה נוצרו.

תהליך שיפוץ רקמת העצם נשלט על ידי מספר גורמים מערכתיים ומקומיים, אשר יחד יוצרים מערכת של אינטראקציה המשוכפלת שוב ושוב ברמות שונות. גורמים מערכתיים משפיעים על שחרור והפעלה של גורמים מקומיים, אשר בתורם משפיעים על רקמת העצם באופן אוטוקורטקס או פאראקורטקס.

גורמים המשפיעים על שיפוץ רקמת עצם

גורמים מערכתיים	גורמים מקומיים
1. הורמונים: הורמון פאראתירואיד (PTH) קלציטונין הורמוני בלוטת התריס אסטרוגנים אנדרוגנים גלוקוקורטיקוסטרואידים (GCS) הורמון סומטוטרופי (הורמון גדילה?) 2. גורמים נוספים: ויטמין D ???	מנטרלוקינים TNF (אלפא-, בטא-) TFR (אלפא-, בטא-) IFR גורמי גדילה שמקורם בטסיות דם FRF A2-מיקרוגלובולין מקרופאג' CSF CSF גרנולוציטים-מקרופאגים קשור להורמוני פאראתירואיד פפטידים U-אינטרפרון פרוסטגלנדינים חלבוני מורפוגנזה של עצם פפטיד מעיים וזואקטיבי פפטיד בתיווך גן של קלציטונין חלבון מטריצת עצם גדולה גורמים אחרים?

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

גורמים תזונתיים לאוסטאופורוזיס

ידוע כי גורמים רבים הקשורים למערכת העיכול גורמים לאוסטאופורוזיס. הנה החשובים שבהם.

כמה גורמים תזונתיים המגבירים את הסיכון לפתח אוסטאופורוזיס כוללים:

• הפרות תזונה שונות
• צריכה לא מספקת של סידן מהמזון
• צריכה לא מספקת של ויטמין D
• תזונה עתירת חלבון או עתירת פוספט
• קָפֵאִין
• דיאטה עתירת נתרן
• כּוֹהֶל
• צריכה נמוכה של פלואוריד
• צַפְדִינָה
• מחסור בוויטמינים _B6, B2 _, K
• מחסור במיקרו-אלמנטים (בורון, אבץ וכו').

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

הפרעות בהומאוסטזיס של סידן או מחסור בו

רוב המדענים מכירים כיום בכך שאוסטאופורוזיס היא מחלה תלוית סידן. מתוך 1-1.7 ק"ג של סידן המצויים בגוף של אדם בוגר, 99% מהם הם חלק מהשלד ו-1% מסתובבים בנוזל הבין-תאי. הדרישה היומית לסידן אלמנטרי היא לפחות 1100-1500 מ"ג, שהוא הכרחי לתפקוד תקין של איברים ומערכות המעורבים במטבוליזם של מינרלים בעצם: מערכת העיכול, כבד, כליות, סרום דם ונוזל ביניים.

מחסור בסידן מתרחש עקב חוסר תזונתי, ספיגה לקויה במעי או הפרשה מוגברת. גורמים חשובים הם ספיגת סידן מופחתת, ריכוזים נמוכים של קלציטריול ועמידות של רקמות המטרה אליו. כתוצאה מכך, ספיגת העצם גוברת כדי לאזן את מאזן הסידן. עם זאת, הבדלים בצריכת הסידן באזורים שונים בעולם אינם יכולים להסביר את ההבדל בסיכון לשברים בין אוכלוסיות. לפיכך, שברים בעצם הירך שכיחים מאוד במדינות עם צריכת סידן גבוהה, כמו סקנדינביה והולנד, ולהיפך, מספרם נמוך יותר במדינות עם צריכת סידן נמוכה. עובדה זו מאשרת את הפתוגנזה המורכבת של אוסטאופורוזיס, הכוללת מנגנון תלוי סידן. אובדן עצם מואץ עלול להתרחש עקב רגישות מוגברת של רקמת העצם ל-PTH, ובמקרים מסוימים, עקב ירידה ברגישות של α-הידרוקסילאז הכלייתי אליו. כתוצאה משיפוץ עצם מואץ, מאזן השלד הופך לשלילי; בנוסף, עקב היווצרות לא מספקת של 1,25-(OH) 2D3 _,ספיגת הסידן במעי מצטמצמת.

שינויים ברגישות ל-PTH באיברי המטרה עשויים לנבוע מחוסר באסטרוגן, במיוחד בתקופה שלאחר גיל המעבר.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

היבטי גיל באוסטאוארתריטיס

כיום, רוב החוקרים מצביעים על חשיבות מסת העצם שנוצרת במהלך תקופת היווצרות השלד הפעילה והשגת מה שנקרא שיא מסת העצם - PBM (בספרות זרה - שיא מסת העצם). ניתוח המצב המבני והתפקודי של רקמת העצם אצל ילדים ומתבגרים באוקראינה, המבוסס על צפיפות אולטרסאונד ונתוני OFA, הראה כי העלייה העיקרית במסת העצם מתרחשת אצל ילדים משני המינים בגילאי 10 עד 14 שנים. PBM, התלוי בגורמים רבים, הוא גורם מכריע בדבר המצב המבני והתפקודי של מערכת השלד אצל אנשים מבוגרים, התפתחות אוסטאופורוזיס אינבולוציונית (לאחר גיל המעבר וסנילית) וסיבוכיה. לדברי PI Meunier ואחרים (1997), מסת עצם התחלתית נמוכה גורמת לאוסטאופורוזיס ב-57% מהמקרים. תיאוריה זו נתמכת על ידי התרחשות נדירה יותר של אוסטאופורוזיס באוכלוסיות בעלות מסת עצם גבוהה, כמו הגזע הכושי.

בחו"ל, מחקר מדדי רוויון מינרלים וצפיפות מינרלים במח העצם אצל אנשים בקבוצות גיל שונות, במטרה לקבוע דפוסים של היווצרות וספיגת רקמת עצם, נערך כבר למעלה מ-20 שנה. באוקראינה, מחקרים דומים נערכים במכון לגרונטולוגיה של האקדמיה למדעי הרפואה של אוקראינה, במרכז הראומטולוגי האוקראיני (URC) ובמכון לפתולוגיה של עמוד השדרה והמפרקים של האקדמיה למדעי הרפואה של אוקראינה. הנתונים התקבלו באמצעות ספיגת פוטון יחיד (SPA) ב-URC ובמכון לפתולוגיה של עמוד השדרה והמפרקים של האקדמיה למדעי הרפואה של אוקראינה (חרקוב).

נתוני הספרות הזמינים כיום על הקשר בין אוסטאופורוזיס לאוסטאוארתריטיס סותרים. לדברי חלק מהחוקרים, אוסטאופורוזיס ואוסטאוארתריטיס מתרחשות לעיתים רחוקות אצל אותם חולים.

דלקת מפרקים ניוונית ראשונית ואוסטאופורוזיס: קווי דמיון ושוני (על פי Nasonov EL, 2000)

סִימָן	אוסטאופורוזיס	דלקת מפרקים ניוונית
הַגדָרָה	מחלת עצם מטבולית	מחלה מטבולית (ניוונית) של הסחוס
המנגנון הפתוגנטי העיקרי	שיבוש של שיפוץ (איזון בין ספיגה בתיווך אוסטאוקלסטים לבין היווצרות בתיווך אוסטאובלסטים) של רקמת העצם	שיבוש האנבוליזם והקטבוליזם (האיזון בין סינתזה ופירוק בתיווך כונדרוציטים) של רקמת הסחוס
קוֹמָה	נְקֵבָה	נְקֵבָה
תדירות באוכלוסייה	כ-30% (מעל גיל 50)	כ-10-30% (מעל גיל 65)
סיבוכים	שברים	תפקוד לקוי של המפרקים
השפעה על תוחלת החיים	++ (שברים בירך); סיכון מוגבר לאוטם שריר הלב ושבץ מוחי	+ (ירידה של 8-10 שנים אצל נשים, אך לא אצל גברים, ככל שמספר המפרקים הנגועים עולה); מחלות ריאות ומערכת העיכול
IPC	מוּפחָת	מוגבה או רגיל
ספיגת עצם ב-BM (Pir, D-Pir)	מוּגדָל	מוּגדָל
סיכון לשברים בשלד	מוּגדָל	?

הערה: פיר הוא פירידינולין, D-פיר הוא דאוקסיפירידינולין.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

מנגנונים הורמונליים של התפתחות אוסטאופורוזיס

רוב החוקרים מכירים בתפקידם של הורמונים בבקרת חילוף החומרים וההומיאוסטזיס של רקמת העצם. ידוע כי הורמונים בעלי פעולה אנבולית (אסטרוגנים, אנדרוגנים) מגרים את יצירת העצם, והורמונים אנטי-אנבוליים (לדוגמה, GCS) משפרים את ספיגת העצם. לדברי חלק מהחוקרים, הורמונים כמו PTH, קלציטונין וויטמין D מעורבים יותר בוויסות הומאוסטזיס של סידן מאשר שהם משפיעים ישירות על הפעילות התפקודית של אוסטאובלסטים ואוסטאוקלסטים.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

השפעת האסטרוגנים על רקמת העצם

• מקדם ספיגת סידן במעיים, מגביר את הרגישות לוויטמין D;
• לעורר קשרים תאיים והומורליים של חסינות;
• בעלי השפעה אנטי-ספיחה (משפיעים על תהליכי הפעלת אוסטאוקלסטים);
• לעורר אוסיפיקציה אנדוכונדרלית של רקמת הסחוס על ידי פעולה ישירה על קולטני כונדרוציטים;
• לעורר את שחרור גורמים מדכאי אוסטאוקלסטים על ידי אוסטאובלסטים;
• להפחית את פעילות ה-PTH ואת הרגישות של תאי רקמת העצם אליו;
• לעורר את הסינתזה וההפרשה של קלציטונין;
• לווסת את הפעילות והסינתזה של ציטוקינים (במיוחד IL-6), לעורר את הסינתזה של IGF ו-TGF-beta.

גילוי קולטנים ספציפיים בעלי זיקה גבוהה על תאים דמויי אוסטאובלסטים מצביע על השפעה ישירה של אסטרוגנים על השלד. הפרשת גורמי גדילה על ידי אוסטאובלסטים וויסות ייצור IL-6 וקלציטונין על ידי אסטרוגנים מצביעים על אפשרות להשפעות פאראקריניות של אסטרוגנים על רקמת העצם.

ההשפעות העקיפות של אסטרוגנים, ובמיוחד השפעתם על המוסטאזיס, חשובות גם כן. לפיכך, ידוע כי מינונים גבוהים של תרופות אלו מפחיתים את פעילות האנטי-תרומבין III, ומינונים נמוכים (במיוחד צורות טרנסדרמליות) מאיצים את שחרור המערכת הפיברינוליטית פי 8 בקירוב. זה חשוב במספר מצבי ריאה כרוניים (RZS), כאשר מערכת המוסטאזיס נוטה לקרישת יתר. בנוסף, אסטרוגנים מפחיתים את הסיכון למחלת לב איסכמית ואת הסיכון לאוטם שריר הלב חוזר (ב-50-80%), הפרעות קלימקטריות (ב-90-95% מהנשים), משפרים את טונוס השרירים, העור, מפחיתים את הסבירות לתהליכים היפרפלסטיים ברחם ובבלוטות החלב, הפרעות באורגניטלים וכו'.

עדויות להשפעת האסטרוגן על רקמת העצם

• אובדן עצם משמעותי יותר אצל נשים לאחר גיל המעבר.
• ייצור הסטרואידים האנבוליים אצל נשים לאחר גיל המעבר יורד ב-80% (אצל גברים - ב-50%), בעוד שייצור הקורטיקוסטרואידים - רק ב-10%.
• בקרב חולים עם אוסטאופורוזיס טרום-זקנה, יש פי 6-7 יותר נשים מגברים.
• נשים עם גיל המעבר המוקדם (כולל באופן מלאכותי) מאבדות מסת עצם מהר יותר מנשים באותו גיל עם גיל המעבר פיזיולוגי.
• אוסטאופורוזיס או היפוסטוזיס הם סימנים נפוצים של היפוגונדיזם.
• טיפול חלופי באסטרוגן הביא לירידה באובדן מחלת כליות כרונית לאחר גיל המעבר, וכתוצאה מכך, לירידה בשכיחות השברים ב-10 השנים האחרונות.

מכיוון שמחסור באסטרוגן גורם לחוסר איזון מקומי ביחידות שיפוץ העצם, שינויים מטבוליים המגבירים את קצב שיפוץ העצם יתרום להאצת אובדן העצם בעתיד.

בהתחשב בכך שאחד המנגנונים הפתוגניים העיקריים להתפתחות אוסטאופורוזיס ראשונית הוא מחסור באסטרוגן, אחת השיטות היעילות ביותר למניעה וטיפול במחלה היא טיפול הורמונלי חלופי (HRT).

בתחילת שנות ה-20, גילו ר. ססיל וב. ארצ'ר (1926) שבמהלך השנתיים הראשונות לאחר גיל המעבר, 25% מהנשים מפתחות תסמינים של דלקת מפרקים ניוונית. מאוחר יותר נקבע שאם אוסטאוארתרוזיס (כמו אוסטאוארתרוזיס) נרשמת אצל גברים ונשים באותה תדירות בערך לפני גיל 50, אז אחרי 50 שכיחות אוסטאוארתרוזיס (מה שנקרא דלקת מפרקים בגיל המעבר) עולה בחדות אצל נשים, אך לא אצל גברים. יתר על כן, על פי הנתונים העדכניים ביותר, טיפול הורמונלי חלופי מסייע בהפחתת שכיחות קוקסארתרוזיס וגונארתרוזיס, וטיפול הורמונלי חלופי ארוך טווח משפיע על התקדמות השינויים הניווניים במפרקים במידה רבה יותר מאשר טיפול הורמונלי חלופי קצר. כל האמור לעיל מצביע על כך שחסר באסטרוגן ממלא תפקיד חשוב בהתפתחות לא רק של אוסטאוארתרוזיס, אלא גם של אוסטאוארתרוזיס, ולטיפול הורמונלי חלופי יש השפעה מיטיבה על התקדמות שתי המחלות.

הורמונים בעלי השפעה חיובית על רקמת העצם כוללים אנדרוגנים, במיוחד אצל נשים מיד לאחר גיל המעבר, כאשר יש ירידה חדה (בממוצע 80%) בייצור סטרואידים אנבוליים (אצל גברים מאותן קבוצות גיל בממוצע 50%). הם מגדילים את מסת המינרלים של העצם, פועלים ישירות על קולטני תאי העצם, ומגרים ביוסינתזה של חלבונים באוסטאובלסטים, מקדמים את הכללת הסידן והזרחן. לפסטגנים יש השפעה דומה על רקמת העצם. בהתחשב בכך שלרקמת העצם יש קולטנים רק לאסטרדיול, השפעת הפרסטגנים על רקמת העצם חזקה יותר מזו של אסטרוגנים.

תכונה חשובה של ההורמונים הנ"ל היא השפעתם על קולטני קורטיקוסטרואידים ברקמת העצם, המתחרים בקורטיקוסטרואידים חיצוניים (ראה להלן). הם גם מגרים סינתזת חלבונים באוסטאובלסטים ואוסיפיקציה תוך-ממברנלית.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

השפעת גלוקוקורטיקוסטרואידים על רקמת העצם

גלוקוזים קוטרקליטיים (GCS), התרופה האנטי-דלקתית החזקה ביותר כיום, משמשת לטיפול במגוון רחב של מחלות כבר למעלה מ-40 שנה. באוסטאוארתריטיס, אנו מדברים בעיקר על שימוש מקומי (תוך-מפרקי או פריארטיקולרי) בהורמונים אלה. עם זאת, אין לזלזל בהשפעה המערכתית של GCS על הגוף, המתבטאת גם בשימוש מקומי בהם, ובמקרים מסוימים היא בולטת למדי.

השלד, בהיותו איבר המטרה של GCS, מושפע בתדירות הגבוהה ביותר. מבחינה קלינית, הפרעה במטבוליזם של סידן הנגרמת על ידי GCS מתבטאת באוסטאופניה, התפתחות של גידולים עצביים (OP), נמק עצם אספטי, היפרפאראתירואידיזם, מיופתיה, הסתיידות רקמות והפרעות אחרות.

על ידי הפרדת תהליכי היווצרות העצם וספיגתה, גלוקוסטרואידים גורמים לאובדן עצם מהיר, מעכבים ישירות את היווצרות העצם ובכך מפחיתה את הסינתזה של המרכיבים העיקריים של המטריצה, כולל קולגן ופרוטאוגליקנים. הפרעות בהומאוסטזיס של סידן וזרחן הן בין התוצאות הנפוצות ביותר של טיפול ב-GCS. הפרעה בחילוף החומרים של זרחן-סידן, הנגרמת על ידי האחרון, קשורה הן לפעולה ישירה של תרופות על רקמות ואיברים, והן להפרעה בתפקודי הורמוני ויסות הסידן. החוליה המובילה בתהליך פתולוגי זה היא עיכוב ספיגת הסידן והזרחן במעי, הקשור להפרה של חילוף החומרים או הפעולה הפיזיולוגית של ויטמין D. ירידה בספיגת הסידן במעי כתוצאה מעיכוב הסינתזה של חלבון קושר סידן, האחראי על הובלה פעילה של סידן לדופן המעי, מובילה לעלייה בהפרשת הסידן בשתן, מאזן סידן שלילי ועלייה בספיגת העצם.

מחסור משני בסידן תורם להתפתחות היפרפאראתירואידיזם, אשר מחמיר את תהליך הדמינרליזציה השלדית ומוביל לשינויים במטריצה האורגנית של ה-CT ולאובדן מוגבר של סידן וזרחן בשתן. בנוסף, גלוקוסטרואידים מפחיתים את הפרשת הורמוני המין על ידי עיכוב הפרשת גונדוטרופין של בלוטת יותרת המוח, וכן על ידי השפעה שלילית ישירה על ייצור אסטרוגנים וטסטוסטרון.

על פי ש. בנוונוטי, מ.ל. ברנדי (1999), השפעת ה-GCS על תהליכי ההתמיינות של תאי רקמת העצם תלויה במינונים המשמשים, בסוג ה-GCS, במשך השימוש בתרופה (חשיפה) ובספציפיות. לפיכך, הוכח כי לאחר מתן תוך-מפרקי של GCS, נצפית ירידה ברמת הפירידינולין והדאוקסיפירידינולין.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

מטבוליזם של ויטמין D

מטבוליטים של ויטמין D נקשרים באופן ספציפי לקולטנים בעלי זיקה גבוהה באתרי קולטנים ומופיעים בגרעינים של תאי רקמת מטרה ואיברים (עצם, מעי, בלוטות אנדוקריניות וכו'). ניסויים in vivo הראו כי l,25-(OH) _2D ו-25-(OH)D נקשרים לתאי עצם מבודדים ולהומוגנטים של עצם. מחקרים המשתמשים בוויטמין D מסומן רדיואקטיבי הראו כי האחרון ממוקם באוסטאובלסטים, אוסטאוציטים וכונדרוציטים. ויטמין D גורם הן למינרליזציה והן לספיגה של רקמת עצם, ולכן הוא נחשב כיום להורמון סטרואידי מערכתי בהשפעתו על העצם. בנוסף, הוכח כי ויטמין D משפיע על הסינתזה של קולגן ופרוטאוגליקנים, מה שקובע את השפעתו הנוספת על תהליך היווצרות העצם. מנגנון הפעולה של ויטמין D קשור גם להובלה מוגברת של סידן וזרחן במעי, ספיגה חוזרת של סידן בכליות, לכן היפווויטמינוזיס D מלווה בדה-מינרליזציה משמעותית של רקמת העצם. בביופסיות נמצאות שכבות אוסטאואידיות רחבות עקב הסתיידות לא מספקת. מחסור כרוני בוויטמין D מוביל לאוסטאומלציה, אשר עלולה לסבך את מהלך האוסטאופורוזיס. היפומינרליזציה הדרגתית של העצם מחמירה את התכונות הביומכניות של האחרונה ומגבירה את הסיכון לשברים. עודף ויטמין D מוביל לספיגת עצם מוגברת. ידוע כי הרעלת ויטמין D מלווה בהיפרקלצמיה, היפרפוספטמיה, היפרקלציאוריה והיפרפוספטוריה.

ויטמין D פועל על ספיגת עצם יחד עם PTH, וניסויים בבעלי חיים ותצפיות קליניות חשפו את קיומו של קשר הדדי ביניהם: 1,25-(OH) _2D3 שולט בהפרשה ובסינתזה של PTH (הגירוי להפרשה מוגברת הוא ירידה ברמת הסידן בדם), ו-PTH הוא הגורם ההורמונלי העיקרי המווסת את הסינתזה של Ia-הידרוקסילאז הכלייתי. ניתן להסביר את הופעת היפר-פאראתירואידיזם משני בנוכחות מחסור בוויטמין D על ידי אינטראקציה זו _.

הסינתזה והמטבוליזם של ויטמין D בגוף כפופים להשפעה אינבולוציונית עקב הגורמים הבאים:

• מחסור באסטרוגן (עקב ירידה ברמת הקלציטונין, אשר בעל היכולת לעורר בעקיפין את היווצרות האנזים 1,25-(OH)D3 _, וכן את רמת פעילות 1-α-הידרוקסילאז בכליות).
• ירידה ביכולתו של העור לייצר ויטמין D עם הגיל (עד גיל 70 - יותר מפי 2).
• שינויים אינבולוציוניים בכליות (נפרוסקלרוזיס) מובילים לירידה בפעילותן של מערכות אנזימים המעורבות במטבוליזם של ויטמין D.
• ירידה הקשורה לגיל במספר קולטני הקלציטריול במעי.

ירידה הקשורה לגיל ביצירת קלציטריול על ידי עקרון המשוב מובילה לעלייה בסינתזת PTH. בתורו, עודף של האחרון מגביר את ספיגת העצם ומוביל לדלדול שלה.

לפיכך, מחסור בוויטמין D הוא אחד הגורמים המובילים להתפתחות כמעט כל צורות האוסטאופורוזיס.

בשנים האחרונות התגלו נתונים המצביעים על כך שוויטמין D מעורב במטבוליזם לא רק של העצם אלא גם של רקמת הסחוס. הוא מגרה סינתזת פרוטאוגליקן על ידי כונדרוציטים ומווסת את פעילותן של מטלופרוטאינאזות המעורבות בהרס סחוס. לדוגמה, רמות נמוכות של ויטמין D 24,25 ו-1,25 קשורות לפעילות מוגברת של מטלופרוטאינאזות, בעוד שרמות תקינות מפחיתות את פעילותם של אנזימים אלה במבחנה. לפיכך, רמות נמוכות של ויטמין D יכולות להגביר את ייצור האנזימים ההרסניים ולהפחית את הסינתזה של פרוטאוגליקנים במטריצה, מה שמוביל בתורו לאובדן רקמת סחוס. כמו כן יש להדגיש כי בשלב מוקדם של דלקת מפרקים ניוונית, הפרעת מטבוליזם של סחוס תלוית ויטמין D יכולה להיות מלווה בעיצוב מחדש ועיבוי של רקמת עצם תת-סחוסית. זה גורם לירידה ביכולת הריפוד של עצם תת-סחוסית ולהאצה של שינויים ניווניים בסחוס.

מחקרים אחרונים הראו כי אצל חולות עם גונארתרוזיס, צריכת ויטמין D מופחתת בתזונה ורמות נמוכות של ויטמין D 25 בסרום קשורות לעלייה פי 3 בסיכון להתקדמות שינויים רדיולוגיים במפרקי הברך, עלייה פי 3 בסיכון לאוסטאוארתריטיס, וסיכון מוגבר פי 2 לאובדן סחוס (כפי שנמדד על ידי היצרות מרווח המפרקים). נשים מבוגרות עם רמות נמוכות של ויטמין D 25 בסרום סובלות מעלייה פי 3 בשכיחות קוקסארתרוזיס (כפי שנמדד על ידי היצרות מרווח המפרקים, אך לא אוסטאוארתריטיס) בהשוואה לנשים עם רמות ויטמין D תקינות. יתר על כן, לאחרונה הוצע כי אובדן עצם ושינויים ניווניים בעמוד השדרה הם תהליכים הקשורים זה בזה מבחינה פתוגנית, בעלי נטייה משותפת להתקדם עם הגיל. ההנחה היא כי מחסור בסידן ובוויטמין D מוביל לעלייה בסינתזת PTH, אשר בתורה גורמת לשקיעת עודף סידן בסחוס המפרקי.

המלצות האקדמיה האמריקאית למדעים בנוגע לנורמה של צריכה מספקת של ויטמין D בקבוצות גיל שונות, הצורך להגדיל את הצריכה היומית של ויטמין D ל-400 יחב"ל (אצל גברים) ו-600 יחב"ל (אצל נשים) בקבוצות הגיל 51 - 70 ומעלה, חשובות למניעת לא רק אוסטאופורוזיס, אלא גם דלקת מפרקים ניוונית.

צריכה מומלצת של ויטמין D (Holick MF, 1998)

גִיל	המלצות 1997 ME (מק"ג/יום)	מינון מקסימלי של ME (מק"ג/יום)
0-6 חודשים	200 (5)	1000 (25)
6-12 חודשים	200 (5)	1000 (25)
שנה אחת - 18 שנים	200 (5)	2000 (50)
19 שנים - 50 שנים	200 (5)	2000 (50)
51 שנים - 70 שנים	400 (10)	2000 (50)
בן 71 שנים >	600 (15)	2000 (50)
הֵרָיוֹן	200 (5)	2000 (50)
חֲלָבִיוּת	200 (5)	2000 (50)

בפרקטיקה הקלינית, נגזרות סינתטיות של ויטמין D משמשות כיום בעיקר - קלציטריול ואלפאקלצידול, שהופיעו בשוק האוקראיני, והאחרונה נחשבת לתרופה המבטיחה ביותר בקבוצה זו (נסבלת היטב על ידי חולים, מקרים של היפרקלצמיה והיפרקלציאוריה הם נדירים).

קלציטריול נקשר ישירות לקולטני ויטמין D במעיים ולכן יש לו השפעה מקומית יותר, מקדם ספיגת סידן במעיים, ואינו משפיע באופן משמעותי על סינתזת PTH.

בניגוד לקלציטריול, אלפאקלפידול עובר בתחילה טרנספורמציה בכבד ליצירת המטבוליט הפעיל 1,25 (OH) ₂ D, כך שהשפעותיו על סינתזת PTH וספיגת סידן דומות, דבר המצביע על פעולתו הפיזיולוגית יותר. מינונים יומיים של התרופה הם 0.25-0.5 מק"ג למניעת אוסטאופורוזיס הנגרמת על ידי גלוקוז תאי סידן ו-0.75-1 מק"ג במקרים של אוסטאופורוזיס שאומת באופן אמין.

תרופה משולבת יעילה היא סידן-D3 Nycomed, המכילה 500 מ"ג סידן אלמנטרי ו-200 יחב"ל ויטמין D בטבליה אחת. נטילת טבלית אחת או שתיים של תרופה זו (בהתאם להרגלי תזונה, גיל ורמת פעילות גופנית) מכסה לחלוטין את הדרישה היומית המומלצת לחומרים אלה והיא בטוחה לחלוטין גם בשימוש ארוך טווח.

היבטים אימונולוגיים באוסטאוארתריטיס

כיום, התפקיד המשמעותי של מתווכים של מערכת החיסון (ציטוקינים וגורמי גדילה) בוויסות המקומי של תהליכי שיפוץ KTK אינו מוטל בספק. ההערכה היא כי הפרעות במערכת המתווכת החיסונית ממלאות תפקיד חשוב בפתוגנזה של אוסטאופורוזיס משנית על רקע RZS.

אוסטאובלסטים, בעלי תכונות מורפולוגיות דומות לאלה של חלק מקווי תאי הסטרומה של מח העצם, מסוגלים לסנתז ציטוקינים (CSF, אינטרלוקינים). האחרון מצביע על השתתפות של אוסטאובלסטים הן בתהליך שיפוץ רקמת העצם והן במיאלופויאזה. מכיוון שאוסטאוקלסטים מקורם ביחידות יוצרות מושבות גרנולוציטים-מקרופאגים (CFU) המטופויאטיות, שהן קודמנים של מונוציטים/מקרופאגים, השלבים המוקדמים של ההמטופויאזה והאוסטאוקלסטוגנזה מווסתים באופן דומה. ציטוקינים, אשר ממלאים בו זמנית תפקיד מוביל בוויסות תגובות דלקתיות מקומיות ומערכתיות במחלות אנושיות שונות, לוקחים חלק בהתפתחות אוסטאוקלסטים - IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, גורמי גירוי מושבות גרנולוציטים-מקרופאגים (GM-CSF). חשוב גם שפעולתם של ציטוקינים בעלי תכונות אוסטאוקלסטוגניות (IL-6 ו-IL-11) ואוסטאובלסטוגניות (LIF) מתווכת על ידי מנגנונים מולקולריים דומים, כלומר, אפנון של גליקופרוטאין 130 (GP-130), המעורב בהעברת אות הפעלה בתיווך ציטוקינים לתאי מטרה. ראוי לציין כי אסטרוגנים מדכאים, בעוד ש-1,25 (OH) 2D3 _ו-PTH מגבירים את הביטוי של GP-130 בתאי מח עצם. לכן, שינויים ברמות ההורמונים (כולל אלו על רקע תגובת השלב החריף הקשורה לדלקת אוטואימונית ב-RD) יכולים להשפיע על הרגישות של אוסטאוקלסטים ואוסטאובלסטים קודמנים להשפעות הציטוקינים המעורבים בתהליך שיפוץ רקמת העצם.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]