תרופות אנטי-רטרוויראליות

יש להתחיל טיפול בתרופות אנטי-רטרוויראליות על ידי המטופל בהתבסס על אינדיקציות קליניות ומעבדתיות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

מה תפקידה של הידרוקסיאוריאה?

הידרוקסיוריאה מעוררת עניין רב והמחקר ימשיך להעריך את תפקידה הפוטנציאלי כתרופה מסייעת בטיפול אנטי-ויראלי. הידרוקסיוריאה שימשה כמרכיב במגוון טיפולים אנטי-רטרוויראליים פעילים ביותר (HAART), במיוחד כאלה המכילים דידנוזין (ddl), שאיתו יש לה פעילות סינרגטית נגד HIV.

גישה חדשה זו לטיפול אנטי-רטרוויראלי מפתחת עיכוב סלקטיבי של ריבונוקלאוטיד רדוקטאז תאי על ידי הידרוקסיאוריאה. עיכוב של ריבונוקלאוזיד רדוקטאז מפחית משמעותית את מאגרי ה-DNTP התוך-תאיים. לדוגמה, למרות שהידרוקסיאוריאה אינה חומר אנטי-רטרוויראלי עיקרי, היא מעכבת את שכפול ה-HIV בעקיפין על ידי חסימת רוורס טרנסקריפטאז, התלוי ב-DNTP תוך-תאי כסובסטרט.

מספר מחקרים קליניים מדגימים את יעילותה in vitro ו-in vivo של הידרוקסיאוריאה בדיכוי שכפול HIV כאשר משתמשים בה בשילוב עם ddl ומעכבי טרנסקריפטאז הפוך של נוקלאוזידים אחרים. מחקרים מצביעים גם על כך שיכולתה של הידרוקסיאוריאה להגביל את מספר תאי המטרה של לימפוציטים מסוג CD4+ T עשויה גם היא לתרום לפעילותה in vivo בשילוב עם תרופות אנטי-רטרוויראליות.

מחקרים ראשוניים מצביעים על כך שמשטרי טיפול המכילים הידרוקסיאוריאה מעכבים באופן משמעותי את שכפול הנגיף כאשר הם מתחילים במהלך סרו-המרה ראשונית של HIV (ראה להלן). לפחות מטופל אחד בסדרה קטנה היה בעל מאגר פרו-ויראלי נמוך מאוד בדם ההיקפי כאשר טופל בהידרוקסיאוריאה, ddl ומעכבי פרוטאז ושמר על עומס ויראלי בלתי ניתן לגילוי לאחר הפסקת HAART. סדרה נוספת דיווחה כי שני מטופלים שקיבלו ddl והידרוקסיאוריאה בלבד חוו תסמונת גמילה לאחר הפסקת הטיפול. סדרה שלישית, לעומת זאת, מצאה כי RNA HIV בפלזמה חזר במהירות לרמות גבוהות לאחר הפסקת HAART עם או בלי הידרוקסיאוריאה במהלך זיהום ראשוני ב-HIV. עם זאת, לחולה אחד במחקר זה היו פחות מ-50 עותקים של RNA HIV לכל מ"ל של פלזמה 46 שבועות לאחר הפסקת HAART. מקרה זה מצביע על כך שטיפול מוקדם עשוי לעיתים לגרום ל"רמיסיה" של שכפול HIV.

כמו כן, כדאי לחקור את ההשפעות הפוטנציאליות של הידרוקסיאוריאה על מאגר ה-HIV בחולים שהגיעו לרמות RNA בלתי ניתנות לגילוי בפלזמה בטיפול HAART. הידרוקסיאוריאה היא מולקולה קטנה יחסית שיכולה לחדור את מחסום הדם-מוח ולכן גם מסוגלת לחצות את מחסום הדם-אשכים.

בנוסף, תרופות אנטי-רטר-ויראליות אלו עשויות לעכב באופן משמעותי את תהליך התעתוק ההפוך החלקי בתוך הטרנסקריפטאז ההפוך באורך מלא, שלב הכרחי לשילוב הנגיף בגנום המארח. אם טרנסקריפטאז ההפוך נשמר בדרך כלל במאגרים תאיים מסוימים של מערכת הרבייה, כמו במאגרי תאים אחרים, הידרוקסיאוריאה עשויה לעכב עוד יותר את התעתוק ההפוך ולהפחית את האינטגרציה הפרו-ויראלית בתאי מערכת הרבייה. השערה זו מצביעה על כך שהידרוקסיאוריאה עשויה להיות מועמדת מרכזית להפחתה או ביטול של מאגרים פרו-ויראליים של HIV ומשכפל את הנגיף.

מחקרים אחרונים העריכו מעכבי הידרוקסיאוריאה, ddl ומעכבי פרוטאז במהלך זיהום חריף ב-HIV. משטר טיפול זה הביא לווירמיה בלתי ניתנת לגילוי (בניסויים קליניים) והפחית משמעותית את כמות תאי CD4+ T שנדבקו באופן סמוי בחלק מהחולים הללו. מחקרים אחרים הראו, עם זאת, שטיפול HAART ללא הידרוקסיאוריאה בזיהום HIV מאפשר גם לחלק גדול יותר של חולים להשיג RNA ויראלי בלתי ניתן לגילוי בפלזמה ועשוי להפחית את מאגר תאי ה-T הסמויים. גישה דומה המשתמשת באנלוג הנוקלאוזידי אבקביר ובמעכב התפשטות לימפוציטים חומצה מיקופנולית עשויה גם היא לשנות את שכפול ה-HIV השיורי.

אחת משיטות האימונותרפיה במהלך הפסקה ב-HAART היא שיטת PANDAS, הכוללת הידרוקסיאוריה, שאינה גורמת למוטציה ב-HIV, ו-ddl מפצה, שכן גורמת. לפיכך, טיפול HAART לסירוגין נשלט. המחברים (Lor F. et al., 2002) ציינו עלייה ברמת האינטרפרון. ניתן להשוות שיטת פעולה זו לחיסון "טיפולי", אשר, כאנטיגן ספציפי, משרה תאי T.

חיסון עצמי

• חולים ללא טיפול עקב עומס נגיפי גבוה ללא תגובה חיסונית ל-HIV
• על רקע HAART, רמת HIV מתחת לסף אינה יכולה לעורר חסינות ספציפית ל-HIV
• מטופלים במהלך הפסקה מ-HAART עשויים להגביר את התגובה החיסונית שלהם עקב אפקט המאיץ
• פנדה גורם לתגובה חיסונית ספציפית משום שספירת ה-HIV גבוהה מרמת הסף שיכולה לעורר תגובה חיסונית תאית, אך העומס הנגיפי נמוך מרמת הסף.

מעכבי טרנסקריפטאז הפוך שאינם נוקלאוזידים

תרופות מסוג NNRTI (Non-Retroviruses) הן סוג חדש של תרופות שעוצרות את שכפול HIV. תרופות אנטי-רטרוויראליות אלו פועלות באותם שלבים בתהליך כמו מעכבי נוקלאוזידים מסוג RT, אך בצורה שונה. הן אינן מחדירות את עצמן לשרשרת ה-DNA הגדלה, אלא נצמדות ישירות ל-Reverse Transcriptase, ליד האתר הקטליטי שלה, ומונעות את ההמרה של RNA של HIV ל-DNA. לכל תרופה בסוג זה יש מבנה ייחודי, אך כולן מעכבות את שכפול HIV-1 בלבד, אך אינן פעילות כנגד HIV-2.

המגבלה הבסיסית של השימוש ב-MPIOTs כטיפול יחיד קשורה להתפתחות מהירה של עמידות ויראלית; היווצרות עמידות צולבת של הנגיף למגוון NNRTIs (אך לא למעכבי RT נוקלאוזידים) אפשרית, דבר הקשור להופעת מוטציות ב-RT. NNRTIs סינרגטיים עם רוב האנלוגים הנוקלאוזידים ומעכבי פרוטאז, מה שמאפשר שימוש יעיל יותר בהם בטיפול משולב.

נכון לעכשיו, שלושה תרופות NMIOT משמשות בפועל העולמי לטיפול בזיהום HIV: דלווירדין, פוויראפין ואפאבירפק (סטוקריפ).

דלווירדין (Rcscriptor, Upjohn) - תרופות אנטי-רטרוויראליות, זמינות בטבליות של 100 מ"ג, מינון יומי הוא 1200 מ"ג (400 מ"ג x 3); 51% מהתרופה מופרשת בשתן, 44% בצואה.

דלאווירדין עובר מטבוליזם על ידי מערכת ציטוכרום P450, ומעכב את האנזימים שלה. מכיוון שהמטבוליזם של תרופות נפוצות רבות קשור גם למערכת הציטוכרום, לדלווירדין יש אינטראקציה תרופתית בולטת, למשל, עם פנוברביטל, צימטידין, רניטידין, ציזנרין וכו'. כאשר דלאווירדין ו-ddl נלקחים בו זמנית, ריכוזי הפלזמה של שני החומרים יורדים, לכן יש ליטול דלאווירדין שעה לפני או אחרי נטילת ddl. להיפך, מתן משותף של דלאווירדין ואינדינביר או סקווינביר מעלה את רמת מעכבי הפרוטאז בפלזמה, לכן מומלץ להפחית את המינונים של תרופות אלו כאשר משתמשים בהן יחד עם דלאווירדיפ. לא מומלץ להשתמש בריפבוטין וריפמפין יחד עם דלאווירדיפ.

הביטוי האופייני ביותר לרעילות דלאווירדין הוא פריחה.

נווירפין (Viramune, Boehringer Ingelheim) - צורת מינון - טבליות 200 מ"ג ותרחיף פומי. נווירפין נקשר ישירות לטרנסקריפטאז רוורס, וגורם להרס האתר הקטליטי של האנזים, וחוסם את פעילות הפולימראז התלויה ב-RNA ו-DNA. נווירפין אינו מתחרה עם טריפוספטים נוקלאוזידים. תרופות אנטי-רטרוויראליות חודרות לכל האיברים והרקמות, כולל השליה ומערכת העצבים המרכזית. נלקח לפי התוכנית: 14 הימים הראשונים - 200 מ"ג פעם אחת ביום, לאחר מכן 200 מ"ג פעמיים ביום. מטבוליזם על ידי מערכת ציטוכרום P450, תוך השראה של האנזימים שלה; 80% מהחומר מופרש בשתן. 10% - עם צואה.

ידוע כי טיפול ביונותרפי עם נביראפין יוצר במהירות זנים עמידים של HIV, לכן מומלץ להשתמש בתרופות אנטי-רטרוויראליות אלו רק בשילוב עם תרופות אנטי-רטרוויראליות. קיימים נתונים על שימוש משולב בנביראפין ddl או עם AZT/ddl בילדים עם זיהום HIV סימפטומטי. תוצאות המחקר הראו שבאופן כללי, טיפול משולב נסבל היטב, אולם לעיתים חולים שקיבלו נביראפין נאלצו להפסיק את הטיפול עקב פריחות עור קשות. נערכים ניסויים קליניים כדי לחקור עוד את יעילותו של נביראפין במניעת זיהום HIV סביב הלידה.

וירמון (נבירפין) יעיל מאוד הן בטיפול משולב ראשוני והן בטיפול תחזוקתי. חשוב מאוד שוירמון יעיל מאוד הן בחולים עם עמידות מפותחת למעכבי פרוטאז והן בחולים עם אי סבילות לקבוצת תרופות זו. יש לציין כי תרופות אנטי-רטרוויראליות אלו, המנרמלות את חילוף החומרים של שומנים, מפחיתות את תופעות הלוואי של מעכבי פרוטאז.

וירמון נסבל היטב על ידי חולים בשימוש ארוך טווח, יש ניסיון שימוש של יותר מ-7 שנים:

• ספקטרום התופעות השליליות צפוי.
• אינו משפיע על המצב הנפשי ואינו גורם לליפודיסטרופיה.
• המינון היומי לטיפול משולב תחזוקתי הוא 2 טבליות פעם אחת או פעמיים טבליה אחת ביום.
• הצריכה אינה תלויה בצריכה ובאופי המזון.
• וירמון יעיל מאוד בטיפול משולב אנטי-רטרוויראלי ראשוני ותחזוקה בילדים ובמבוגרים, עם עומס נגיפי נמוך וגבוה כאחד; יעיל מאוד וחסכוני ביותר במניעת העברה סביב לידה של זיהום HIV-1; יעיל בחולים עם עמידות מפותחת למעכבי פרוטאז; אין עמידות צולבת למעכבי פרוטאז ולמעכבי טרנסקריפטאז הפוך נוקלאוזידיים.

ל-Viramun® זמינות ביולוגית ייחודית - יותר מ-90%; חודר במהירות לכל האיברים והרקמות, כולל השליה, מערכת העצבים וחלב אם.

אפשרויות רחבות לשילוב במשטרי טיפול עם כמעט כל התרופות האנטי-רטרוויראליות ותרופות לטיפול בזיהומים אופורטוניסטיים.

במחקרים שערכו פ. באריירו ואחרים בשנת 2000, הוערכו היעילות והבטיחות של מעבר ממעכבי פרוטאז לנווירפין בחולים עם עומס ויראלי של פחות מ-50 תאים למיליליטר. מתוך 138 החולים שנצפו, אשר היו בעלי עומס ויראלי כזה וקיבלו משטרי טיפול הכוללים מעכבי פרוטאז במשך 6 חודשים, 104 הועברו לנווירפין, ו-34 המשיכו לקבל את הטיפול הקודם. המחברים הסיקו כי החלפת מעכבי פרוטאז בנווירפין בטוחה הן מבחינה וירולוגית והן מבחינה אימונולוגית, מספקת שיפור משמעותי באיכות החיים ומשפרת את השינויים בצורת הגוף הקשורים לליפודיסטרופיה במחצית מהחולים לאחר 6 חודשים מהאשפוז, אם כי רמת הפרעות השומנים בדם נותרה ללא שינוי. במחקר אחר, שבוצע על ידי רויזל. ואחרים בשנת 2001, נמצא כי משטר טיפול מקושר לליפודיסטרופיה הכולל נווירפין היה אלטרנטיבה יעילה עבור חולים. טיפול משולש מבוסס נווירפין השיג שליטה מתמשכת ברמות RNA של HIV ושיפור בתגובה החיסונית לאחר 48 שבועות של תצפית בחולים. המעבר לנוויראפין שיפר משמעותית את פרופיל השומנים בקבוצה A, אם כי לא נמצאו הבדלים בין הקבוצות בסוף המחקר.

נוויראפין יעיל ביותר וחסכוני במניעת העברה אנכית של HIV מאם לעובר. עלות הטיפול זולה פי 100 בקירוב ממשטרי טיפול אחרים (ראה להלן). יחד עם זאת, תדירות העברת ה-HIV מצטמצמת פי 3-4. לתרופות אנטי-רטרוויראליות אלו אין עמידות צולבת עם מעכבי פרוטאז ואנלוגים נוקלאוזידים, והן נסבלות היטב בשימוש ארוך טווח.

האינטראקציה של נווירפין עם אנלוגים נוקלאוזידים (אזידותימידין, וידקס או היוויד), כמו גם עם מעכבי פרוטאז (סאקווינביר ואינדינביר) אינה דורשת התאמת מינון.

כאשר משתמשים בנווירפין בשילוב עם מעכבי פרוטאז, גלולות למניעת הריון, ריפאבוטין, ריפמפיצין, ריכוזי החומרים הללו בפלזמה יורדים, לכן יש צורך במעקב קפדני.

בכנס השביעי בנושא רטרו-וירוסים וזיהומים אופורטוניסטיים (סן פרנסיסקו, 2000), דווח על כדאיות הטיפול המשולב של נביראפין וקומביביר. הוכח כי לשילוב קומביביר/נביראפין פעילות גבוהה משמעותית מהמשטר המכיל קומביביר ונלפינביר. בחולים שקיבלו את שילוב הקומביביר ונביראפין, לאחר 6 חודשים מתחילת הטיפול, רמת העומס הנגיפי ירדה משמעותית, עד למצב של בלתי ניתן לגילוי, ורמת תאי CD עלתה. במקרה זה, הטיפול ניתן לחולים עם עומס נגיפי התחלתי של יותר מ-1500 עותקים של RNA למ"ל עוד לפני התפתחות איידס. יש לציין כי 39% מהמטופלים היו מכורים לסמים באמצעות זריקות ולא קיבלו טיפול אנטי-רטרו-ויראלי לפני טיפול זה. בהשוואה לחולים שקיבלו נלפינביר עם קומביביר, לשילוב נביראפין+קומבייר היו פחות תופעות לוואי והיה צורך לבטל אותו בתדירות נמוכה יותר עקב הסבילות הטובה יותר שלו. עם זאת, על פי נתונים מקובלים, לנלפינביר, בניגוד לנוויראפין, יש תופעות לוואי פחות בולטות. לאור זאת, ניתן להמליץ על שתי תוכניות לסירוגין או ברצף.

תרופות NNRTI אחרות נמצאות בשלב הניסויים הקליניים, ביניהן ניקלווירידים הן תרופות אנטי-רטרוויראליות לא מתחרות, מעכבי HIV-1, ייחודיות במבנה, בעלות מנגנון פעולה זהה לכל ה-NNRTI, ומאופיינות בהתפתחות מהירה של עמידות ויראלית.

דופונט-מרק פיתחה מעכב טרנסקריפטאז הפוך חדש שאינו נוקלאוזידי, אפאבירנז (Sustiva, DMP-266, Stocrin), בעל זמן מחצית חיים ארוך (40-55 שעות), המאפשר מתן מנה בודדת של 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). אפאבירנז מאושר כיום לשימוש ברוסיה.

תרופות אנטי-רטרוויראליות אלו הוצגו בשנת 1998. בשילוב עם שני מעכבי רוורס טרנסקריפטאז, הוכח כיעיל יותר ממעכבי פרוטאז ונוויראפין. אפאבירנז מעכב HIV מהר יותר ולמשך תקופה ארוכה יותר, עד 144 שבועות.

היתרון של שימוש באפאווירנז על פני תרופות אחרות הוא זמן מחצית החיים הארוך שלו (48 שעות). אפאבירנז נסבל היטב. תופעת הלוואי הראשונית על מערכת העצבים המרכזית מצטמצמת משמעותית לאחר השבועות הראשונים של הטיפול. ג'יי ואן לונצן (2002) מציע צורה חדשה של התרופה - 600 מ"ג בטבליה אחת, הנלקחת פעם ביום, במקום 3 טבליות של 200 מ"ג. זה מקל על הצריכה ומפחית את גורם השכחה, ובכך משפר את ההיענות לטיפול.

מחקר מיוחד (ניסוי מונטנה, ANRS 091) מציע שילוב של תרופה חדשה - אמיטריטיטאבין (emitricitabine) 200 מ"ג, ddl-400 מ"ג ואפווירנז 600 מ"ג פעם אחת. כל התרופות ניתנות לפני השינה. במקרה זה, ב-95% מהחולים לאחר 48 שבועות, רמת העומס הנגיפי ירדה, ורמת לימפוציטים מסוג CD4 T עלתה ב-209 תאים.

תרופות אנטי-רטרוויראליות מקומיות

אזידותימידין מקומי (טימזיד) מיוצר בכמוסות של 0.1 גרם ומומלץ לשימוש במצבים בהם נדרש שימוש ברגרוביר, זידובודין (גלקסו וולקאם). אחת התרופות המקומיות היעילות ביותר היא פוספאזיד, המיוצר על ידי "אגודת AZT" תחת השם המסחרי ניקביר (מלח נתרן 5'-H-פוספונט של אזידותימידין), טבליות של 0.2 גרם. ניקביר שייך לקבוצת מעכבי טרנסקריפטאז הפוך של HIV. תרופות אנטי-רטרוויראליות מוגנות לא רק על ידי פטנטים רוסיים, אלא גם על ידי פטנטים זרים.

ניקביר דומה לאזידותימידין (תימזיד, רטרווויר), הנמצא בשימוש נרחב לטיפול בזיהום HIV, במבנה הכימי שלו, במנגנון הפעולה שלו, בפעילותו האנטי-ויראלית, אולם הוא פחות רעיל משמעותית לגוף (פי 6-8), וגם בעל השפעה ממושכת, כלומר, הוא נשאר בדם זמן רב יותר בריכוז טיפולי, מה שמאפשר נטילה של משטר מתן של פעם ביום.

בשלב הבדיקות הפרה-קליניות, הוכח גם כי הזמינות הביולוגית והאקוויוולנטיות הביולוגית של ניקביר דומות לאזידותימידין: אין לו השפעה מוטגנית, פוגעת ב-DNA, מסרטנת או אלרגנית. השפעות שליליות על התפתחות ההריון נצפו רק בעת שימוש במינונים טיפוליים פי 20 (בשימוש במינונים טיפוליים פי 10, הן לא נצפו).

תוצאות הניסויים הראו יעילות טיפולית גבוהה של ניקאביר בחולים הנוטלים תרופות אנטי-רטרוויראליות הן כטיפול יחיד והן כחלק מטיפול משולב. עלייה ברמת הלימפוציטים מסוג CD4 בממוצע פי 2-3, וירידה ברמת החציון של RNA HIV (עומס ויראלי) בממוצע פי 3-4 (יותר מ-0.5 log/l) נצפתה ברוב המוחלט של החולים (73.2%) הנוטלים ניקאביר. ההשפעה הטיפולית החיובית (שיקום מצב החיסון וירידה בסיכון לפתח מחלות אופורטוניסטיות) הייתה יציבה בכל המינונים היומיים שנחקרו: מ-0.4 גרם ל-1.2 גרם ב-2-3 מנות.

משטר הטיפול המומלץ הסטנדרטי הוא נטילת ניקביר 0.4 גרם פעמיים ביום. לילדים: 0.01-0.02 גרם לקילוגרם משקל ב-2 מנות. מומלץ ליטול תרופות אנטי-רטרוויראליות לפני הארוחות ולשתות אותן עם כוס מים. במקרה של פגיעה במערכת העצבים המרכזית על ידי רטרו-וירוס, התרופה נקבעת במינון יומי של 1.2 גרם. במקרה של תופעות לוואי חמורות (לא סבירות), המינון היומי מופחת ל-0.4 גרם למבוגרים ול-0.005 גרם לקילוגרם משקל בילדים. מהלך הטיפול אינו מוגבל, במידת הצורך, בקורסים לסירוגין למשך שלושה חודשים לפחות.

ניקביר נסבל היטב לא רק על ידי מבוגרים אלא גם על ידי ילדים. תופעות לוואי נפוצות לתרופות אנטי-רטרוויראליות אחרות, כגון בחילות, הקאות, כאבי ראש, שלשולים, כאבי שרירים, אנמיה, טרומבוציטופניה ונויטרופניה, כמעט ולא נצפו בחולים לאורך כל תקופת השימוש בניקביר. בנוסף, תוצאות המחקרים מראות את האפשרות להשתמש בניקביר עבור חולים שפיתחו אי סבילות לאזידוטימידין (רטרוביר, תימזיד) במהלך טיפול קודם. לא נצפתה התפתחות עמידות לניקביר בשימוש ארוך טווח (יותר משנה). רעילות נמוכה של התרופה פותחת אפשרויות לשימוש בה כאמצעי מניעה לסיכון לזיהום ב-HIV.

לאור האמור לעיל, יש כל סיבה לשקול את ניקביר כתרופה מבטיחה לטיפול בזיהום HIV, שיש לה יתרונות משמעותיים על פני תרופות דומות המשמשות כיום בפועל הקליני העולמי, ויצירת ניקביר היא הישג ללא ספק של המדע והטכנולוגיה המקומיים.

תרופות אנטי-רטרוויראליות מקומיות "ניקביר" זולות פי 2-3 מתרופות זרות ("רטרווויר", "אבקביר", "אפיביר", גלקסו וולקום ליאן, "וידקס", "זריט", בריסטול-מאיירס סקוויט קורן ואחרות).

תוצאות השימוש בניקביר בטיפול אנטי-רטרוויראלי משולב תלת-רכיבי עם מעכבי טרנסקריפטאז רוורס: ניקביר, וידקס ומעכב שאינו נוקלאוזידי וירמון ב-25 חולים בוגרים התבררו כיעילות מאוד ולא ליוו תופעות לוואי כלשהן. בשנים האחרונות, מספר התרופות האנטי-רטרוויראליות גדל בהתמדה, הטיפול באנשים חיוביים ל-HIV הפך מורכב וממשיך להשתפר. בעת מתן טיפול אנטי-רטרוויראלי, נבדלים חולים עם זיהום HIV אסימפטומטי וחולים סימפטומטיים, ובין האחרונים - קטגוריית האנשים בשלב מתקדם של המחלה. גישות למתן טיפול אנטי-רטרוויראלי בשלב האקוטי של המחלה, כמו גם העקרונות הבסיסיים לשינוי משטרי טיפול לא יעילים או מרכיביהם האישיים, נבחנות בנפרד.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

מעכבי טרנסקריפטאז רוורס - אנלוגים של נוקלאוזידים

לאנלוגים נוקלאוזידים יש מבנה שונה במקצת של נוקלאוזידים טבעיים - תימידין, ציטידין, אדנוזין או גואנוזין. באופן תוך-תאי, תחת פעולת אנזימים תאיים, תרופות אנטי-רטרוויראליות אלו הופכות לצורות טריפוספט פעילות, אשר טרנסקריפטאז הפוך של HIV משתמש בו בטעות במקום טריפוספטים נוקלאוזידים טבעיים כדי להאריך את שרשרת ה-DNA. עם זאת, הבדלים במבנה האנלוגים והנוקלאוזידים הטבעיים אינם מאפשרים לחבר את הנוקלאוטיד הבא בשרשרת הגדלה של ה-DNA הנגיפי, מה שמוביל לסיומו.

התרופה האנטי-רטרוויראלית הנחקרת ביותר הכלולה במכלול של חומרים אנטי-ויראליים היא אזידותימידין.

אזידוטימידין (3'-אזידו,2'3'-דידאוקסיתימידין, AZT, זידובודין, רטרוביר; גלקסו-סמית'קליין) - תרופות אנטי-רטר-ויראליות סינתטיות, אנלוגים של הנוקלאוזיד הטבעי תימידין - הוצע לטיפול בחולי HIV בשנת 1985 ובמשך זמן רב היה אחד התרופות האנטי-ויראליות היעילות ביותר.

ברוסיה, AZT מיוצר תחת השם המסחרי טימזיד. האנלוג הנוקלאוזידי המקומי השני, פוספזיד, הוא גם נגזרת של אזידותימידין וגם מאושר לשימוש נרחב.

בתוך התא, AZT עובר זרחון למטבוליט הפעיל שלו, AZT טריפוספט, אשר מעכב באופן תחרותי את הוספת התימידין לשרשרת ה-DNA הגדלה על ידי RT. על ידי החלפת תימידין טריפוספט, AZT טריפוספט חוסם את הוספת הנוקלאוטיד הבא לשרשרת ה-DNA מכיוון שקבוצת ה-3'-אזידו שלו אינה יכולה ליצור קשר פוספודיאסטר.

AZT הוא מעכב סלקטיבי של שכפול HIV-1 ו-HIV-2 בלימפוציטים מסוג CD4 מסוג T, מקרופאגים ומונוציטים, ויש לו את היכולת לחדור למערכת העצבים המרכזית דרך מחסום הדם-מוח.

AZT מומלץ לטיפול בכל המבוגרים והמתבגרים החיוביים ל-HIV עם ספירת לימפוציטים מסוג CD4 נמוכה מ-500/mm3, כמו גם ילדים עם זיהום ב-HIV. בשנים האחרונות, AZT נמצא בשימוש נרחב כטיפול כימותרפי למניעת זיהום HIV סביב הלידה.

תרופות אנטי-רטרוויראליות אלו נספגות היטב כאשר הן נלקחות דרך הפה (עד 60%). זמן מחצית החיים מהתא הוא כ-3 שעות. ניסיון מצטבר הראה כי המינון האופטימלי למבוגרים הוא 600 מ"ג ליום: 200 מ"ג 3 פעמים או 300 מ"ג פעמיים ביום, אך בהתאם לשלב ההדבקה ב-HIV ולסבילות, ניתן להפחיתו ל-300 מ"ג ליום. לדברי רוב החוקרים האירופיים, מינון של AZT של 500 מ"ג ליום יכול להיחשב גם הוא אופטימלי. AZT מופרש על ידי הכליות, ולכן בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית, יש להפחית את המינונים.

לילדים, תרופות אנטי-רטרוויראליות ניתנות בקצב של 90-180 מ"ג/מ"ר של שטח גוף כל 6 שעות.

מחקרים הראו כי AZT מאט באופן משמעותי את שכפול ה-HIV ואת התקדמות הזיהום ב-HIV בחולים עם זיהום HIV אסימפטומטי וסימפטומטי ומשפר את איכות החיים על ידי הפחתת חומרת הזיהומים האופורטוניסטיים והפרעות נוירולוגיות. במקביל, מספר תאי T CD4 בגוף עולה ורמת העומס הנגיפי יורדת.

תופעות הלוואי של AZT קשורות בעיקר לצורך במינונים גבוהים ורעילות למח העצם. ביניהן אנמיה, לוקופניה ותסמינים נוספים - עייפות, פריחות, כאבי ראש, מיופתיה, בחילות, נדודי שינה.

עמידות ל-AZT מתפתחת אצל רוב החולים בשימוש ארוך טווח (יותר מ-6 חודשים). כדי להפחית את התפתחותם של זנים עמידים, מומלץ להשתמש ב-AZT בשילוב עם תרופות אנטי-רטרוויראליות אחרות.

כיום, יחד עם AZT, תרופות אנטי-רטרוויראליות ואנלוגים נוקלאוזידיים אחרים משמשים לטיפול בזיהום HIV - דידנוזין, זלציטבין, סטבודין, למיבודין, אבקביר וקומביביר.

דידנוזין (2',3'-דידאוקסיינוזין, ddl, videx; בריסטול-מאיירס סקוויב) היא תרופה אנטי-רטרוויראלית סינתטית, אנלוג של הנוקלאוזיד הפורין דאוקסיאדנוזין, והייתה התרופה האנטי-רטרוויראלית השנייה שאושרה לטיפול בזיהום HIV בשנת 1991.

לאחר חדירתו לתא, דידנוזין מומר על ידי אנזימים תאיים לדידאוקסיאדנוזין טריפוספט פעיל, המציג פעילות בולטת נגד HIV-1 ואנטי-HIV-2.

בתחילה, ddl שימש בחולים בוגרים עם זיהום HIV סימפטומטי בשילוב עם טיפול AZT שהחל בעבר, בהמשך הוא שימש בשילוב עם תרופות אנטי-ויראליות אחרות, כמו גם כמונותרפיה. מינונים מומלצים למבוגרים: מעל 60 ק"ג משקל גוף - 200 מ"ג פעמיים ביום, פחות מ-60 ק"ג - 125 מ"ג פעמיים ביום, לילדים - 90 - 150 מ"ג / מ"ר של שטח גוף כל 12 שעות.

נכון לעכשיו, מוצע לרשום ddl (videx) פעם ביום במינון של 400 מ"ג למבוגרים ו-180-240 מ"ג/ק"ג ליום לילדים.

יעילותה של טיפול מונותרפי חדש ב-ddl לטיפול בזיהום HIV דומה בקירוב לזו של טיפול מונותרפי ב-AZT. עם זאת, על פי ספרואנס ס.ל. ועמיתיו, בחולים שקיבלו טיפול מונותרפי ב-AZT, מעבר לטיפול מונותרפי ב-ddl היה יעיל יותר מהמשך טיפול ב-AZT. על פי אנגלונד ג'יי ועמיתיו, טיפול מונותרפי ב-ddl, לבד או בשילוב עם AZT, היה יעיל יותר מ-AZT בלבד בטיפול בזיהום HIV בילדים.

התקבלו נתונים לפיהם דידנוזין במבחנה (כמו גם אנלוגים של ציטידין - זאלציטין ולמיבודין) פעיל יותר כנגד תאי דם חד-גרעיניים היקפיים שאינם מופעלים מאשר בתאים מופעלים, בניגוד לזידובודין וסטבודין, ולכן רציונלי להשתמש בשילובים.

תופעות הלוואי החמורות ביותר של ddl הן דלקת לבלב, עד להתפתחות נמק בלבלב עם תוצאה קטלנית, כמו גם נוירופתיות היקפיות, שכיחותן עולה עם עליית המינון. בין תופעות שליליות אחרות, ישנן תפקוד כלייתי לקוי, שינויים בבדיקות כבד. הופעת תסמינים כגון בחילות, כאבי בטן, עלייה ברמות עמילאז או ליפאז מהווים אינדיקציה להפסקת טיפול ddl עד לשלילת דלקת לבלב.

יש ליטול תרופות אנטי-רטרוויראליות כגון דפסון וקטוקונזול שעתיים לפני נטילת תרופה זו (DDL), מכיוון שטבליות DDL עלולות לעכב את ספיגת הדפסון והקטוקונזול בקיבה. יש לנקוט משנה זהירות כאשר גנציקלוביר דרך הפה ניתן במקביל ל-DDL, מכיוון שהוא מגביר את הסיכון לדלקת לבלב.

התפתחות זני HIV עמידים ל-ddl מתרחשת עם שימוש ארוך טווח. מחקרים הראו כי שילוב ddI/AZT אינו מונע התפתחות עמידות ויראלית (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), וירידה ברגישות ל-AZT מתרחשת בשכיחות שווה בחולים המקבלים טיפול AZT או את שילוב A3T/ddl.

זלציטבין (2',3'-דידאוקסיציטידין, ddC, hyvid; הופמן-לה רוש) הוא אנלוג פירימידין של הנוקלאוזיד ציטידין שבו קבוצת ההידרוקסיל בעמדת הציטידין מוחלפת באטום מימן. לאחר המרה ל-5'-טריפוספט הפעיל על ידי קינאזות תאיות, הוא הופך למעכב תחרותי של רוורס טרנסקריפטאז.

DdC אושר לשימוש בשילוב עם AZT בחולים שלא קיבלו בעבר טיפול אנטי-רטרוויראלי, וכטיפול יחיד להחלפת AZT באנשים עם זיהום HIV מתקדם או עם אי סבילות ל-AZT. מחקרים הראו כי השילוב של זלציטבין וזידובודין הגדיל משמעותית את ספירת תאי CD4+ ביותר מ-50% מתחילת המחקר, והפחית את שכיחות המצבים המגדירים איידס ותמותה בחולים נגועים ב-HIV שלא טופלו בעבר ובחולים שקיבלו טיפול אנטי-ויראלי. משך הטיפול הממוצע היה 143 שבועות (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

עם זאת, למרות שניסויים קליניים גדולים הדגימו השפעות טיפוליות טובות בשימוש משולב ב-ddC ו-AZT, כיום מומלץ להשתמש ב-ddC בטיפול משולש הכולל מעכב פרוטאז.

המינון המומלץ למבוגרים ולמתבגרים הוא 0.75 מ"ג 3 פעמים ביום, לילדים מתחת לגיל 13 0.005-0.01 מ"ג/ק"ג משקל גוף כל 8 שעות.

תופעות לוואי שכיחות כוללות כאב ראש, חולשה והפרעות במערכת העיכול. לתרופות אנטי-רטרוויראליות אלו יש את הסיבוכים האופייניים ביותר - נוירופתיות היקפיות, המופיעות בחולים עם זיהום HIV מתקדם בכ-1/3 מהמקרים. דלקת הלבלב מתפתחת ב-1% מהאנשים המקבלים ddC. סיבוכים נדירים כוללים סטיאטוזיס בכבד, כיבים בחלל הפה או הוושט וקרדיומיופתיה.

אינטראקציות בין תרופתיות: השימוש המשולב ב-ddC עם תרופות מסוימות (כלורמפניקול, דפסון, דידנוזין, איזוניאזיד, מטרונידזול, ריבאבירין, וינקריסטין וכו') מגביר את הסיכון לנוירופתיה פריפרית. מתן תוך ורידי של פנטמידין יכול לגרום לדלקת לבלב, ולכן השימוש בו בו זמנית עם ddC אינו מומלץ.

עמידות ל-ddC מתפתחת תוך כשנה מהטיפול. שימוש מקביל ב-ddC עם AZT אינו מונע התפתחות עמידות. עמידות צולבת עם אנלוגים נוקלאוזידים אחרים (ddl, d4T, 3TC) אפשרית (מדריך הטיפול באיידס/HIV של AmFAR, 1997).

סטבודין (2'3'-דידהידרו-2',3'-דאוקסיתימידין, d4T, זריט; בריסטול-מאיירס סקוויב) היא תרופה אנטי-רטרוויראלית, אנלוג של הנוקלאוזיד הטבעי תימידין. היא פעילה כנגד HIV-1 ו-HIV-2. סטבודין עובר זרחון לסטבודין-5'-טריפוספט על ידי קינאזות תאיות ומעכב את שכפול הנגיף בשתי דרכים: על ידי עיכוב טרנסקריפטאז הפוך ועל ידי הפרעה של שרשרת ה-DNA המתהווה.

לא מומלץ להשתמש בסטבודין יחד עם זידובודין (AZT), מכיוון שהם מתחרים על אותם אנזימים תאיים. עם זאת, ניתן להשתמש בהצלחה בזריט במקרים בהם טיפול בזידודודין אינו אינדיקציה או שיש צורך להחליפו. ההשפעה הטיפולית של סטבודין משופרת כאשר הוא ניתן יחד עם דידנוזין, למיבודין ומעכבי פרוטאז. לזריט יש את התכונה לחדור למערכת העצבים המרכזית, ולמנוע התפתחות דמנציה של HIV.

מינונים למבוגרים ולמתבגרים: מעל 60 ק"ג משקל - 40 מ"ג פעמיים ביום, 30-60 ק"ג משקל - 30 מ"ג פעמיים ביום.

לאחרונה, אושרו תרופות אנטי-רטרוויראליות אלו לשימוש בזיהום HIV בילדים במינון של 1 מ"ג/ק"ג משקל גוף כל 12 שעות לילדים במשקל של פחות מ-30 ק"ג.

תופעות הלוואי של זריט כוללות הפרעות שינה, פריחות בעור, כאבי ראש והפרעות במערכת העיכול. ביטוי נדיר אך חמור ביותר של רעילות הוא נוירופתיה פריפרית תלוית מינון. לעיתים, אנזימי כבד גבוהים.

מקרים של עמידות ל-d4T היו נדירים.

זריט ווידקס אושרו על ידי ה-FDA כטיפול קו ראשון לזיהום HIV.

על פי ס. מורנו (2002), עמידות ל-d4T מתפתחת לאט יותר מאשר ל-AZT. נכון לעכשיו, מבחינות בין שלוש תופעות לוואי עיקריות הקשורות להפרעות מטבוליזם של שומנים: ליפואטרופיה, ליפודיסטרופיה וליפוהיפרטרופיה. מחקר אחד הראה הבדלים משמעותיים בין d4T ל-AZT בחולים עם ליפואטרופיה אך ללא היפרטרופיה, מחקר אחר הראה תדירות דומה של ליפודיסטרופיה המתרחשת במהלך טיפול עם d4T ו-AZT. d4T פעם ביום (100 מ"ג לטבליה) (Zerit PRC) נוח ואופטימלי להיענות ויכול לשפר את התוצאות הקליניות.

למיבודין (2',3'-דידאוקסי-3'-טציטידין, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) נמצא בשימוש בזיהום HIV מאז 1995. באופן תוך-תאי, תרופות אנטי-רטרוויראליות אלו עוברות זרחון ל-5'-טריפוספט הפעיל עם זמן מחצית חיים תאי של 10.5 עד 15.5 שעות. ה-L-TP הפעיל מתחרה עם דאוקסיציטידין טריפוספט טבעי על התקשרות לשרשרת הגדלה של ה-DNA הפרובירופי, ובכך מעכב את תהליך ההדבקה של HIV.

לתרופות אנטי-רטרוויראליות יש זמינות ביולוגית גבוהה כאשר הן נלקחות דרך הפה (86%), מופרשות דרך הכליות, נלקחות במינון של 150 מ"ג פעמיים ביום (למבוגרים ומתבגרים במשקל מעל 50 ק"ג), ילדים מתחת לגיל 13 מקבלים 4 מ"ג/ק"ג משקל כל 12 שעות.

סינרגיה בין פעולת למיבודין ורטרוביר נקבעה. בטיפול משולב, הופעתם של זני HIV עמידים לכימותרפיה מתעכבת. השפעה אנטי-ויראלית טובה נצפתה גם בעת שימוש ב-ZTS בשילוב עם d4T ומעכבי פרוטאז. למיבודין משמש בהצלחה לטיפול לא רק בזיהום HIV, אלא גם בהפטיטיס B נגיפית כרונית. היתרון של למיבודין על פני מעכבי רוורס טרנסקריפטאז אחרים הוא היכולת להשתמש בו פעמיים ביום, מה שמקל משמעותית על יישום הטיפול המשולב.

השימוש בשילובי AZT/ZTS ובשילובי AZT/ZTS/אינדינביר בזיהום HIV בילדים נחקר.

ללמיבודין יש רעילות מינימלית. בעת נטילתו עלולים להופיע תסמינים כגון כאב ראש, בחילות, שלשולים, נוירופתיה, נויטרופניה ואנמיה.

ידוע כי נוצרה עמידות לטיפול אנטי-רטרוויראלי בחולים שנטלו תרופות אנטי-רטרוויראליות במשך יותר מ-12 שבועות.

גלקסוסמית'קליין מייצרת גם תרופות אנטי-רטרוויראליות משולבות - קומביביר, שטבליה אחת מכילה שני אנלוגים נוקלאוזידים - רטרוביר (זידובודין) - 300 מ"ג ואפיביר (למיבודין) - 150 מ"ג. קומביביר נלקח בטבליה אחת פעמיים ביום, מה שמפשט משמעותית את יישום הטיפול המשולב. תרופות אנטי-רטרוויראליות משולבות היטב עם תרופות אחרות ומציגות תכונות מדכאות מקסימליות בטיפול משולש, מומלצות לחולים חיוביים ל-HIV המתחילים טיפול אנטי-ויראלי, או שכבר קיבלו תרופות אנטי-רטרוויראליות אחרות. קומביביר מאט באופן ברור את התקדמות מחלת ה-HIV ומפחית את התמותה.

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של קומביביר הן כאב ראש (35%), בחילות (33%), עייפות/חולשה (27%), סימנים ותסמינים מהאף (20%), כמו גם ביטויים הקשורים ישירות למרכיב התרופה זידובודין, כגון נויטרופניה, אנמיה, ועם שימוש ארוך טווח, מיופתיה.

קומביביר אינו מומלץ לשימוש בילדים מתחת לגיל 12, חולים במשקל של פחות מ-110 פאונד (כ-50 ק"ג) או חולים עם אי ספיקת כליות.

אזידוטימידין (רטרוויר), היוויד (זלציטבין), וידקס (דידנוזין), למיבודין (אפיביר), סטבודין (זריט) וקומביביר מאושרים לשימוש במדינתנו.

תרופה חדשה נוספת מקבוצת האנלוגים הנוקלאוזידים, אבקביר, עוברת כעת ניסויים קליניים.

אבקביר או זיאגן (גלקסוסמית'קליין) - תרופות אנטי-רטרוויראליות, אנלוגים של גואנוזין טבעי, בעלות מסלולי זרחון תוך תאיים ייחודיים, המבדילים אותה מאנלוגים נוקלאוזידיים קודמים. היא נלקחת במינון של 300 מ"ג פעמיים ביום. יש לה זמינות ביולוגית טובה כאשר היא נלקחת דרך הפה, והיא מסוגלת לחדור למערכת העצבים המרכזית.

מחקרים הראו שכאשר נעשה שימוש לבדו באבקביר, הוא הפחית משמעותית את רמות העומס הנגיפי, וכאשר נעשה שימוש בשילוב עם AZT ו-3TC, כמו גם עם מעכבי פרוטאז (ריטונביר, אינדינביר, פורטובאז, נלפינביר, אמפרנביר), רמות העומס הנגיפי הפכו לבלתי ניתנות לגילוי. מחקרים קליניים הראו שחולים בטיפול ddl או d4T הגיבו טוב יותר לתוספת של אבקביר מאשר אלו שקיבלו AZT או AZT/3TC.

אבקביר נסבל בדרך כלל היטב. בעת השימוש בו, לעיתים מופיעות תגובות אלרגיות (2-5%), נויטרופניה, פריחות בעור, בחילות, כאבי ראש או כאבי בטן, ושלשולים, אך תגובות רגישות יתר שזוהו בטרם עת עלולות להוביל לתוצאות חמורות או אפילו למוות של המטופל. ניסויים קליניים לא גילו אינטראקציה צולבת של אבקביר עם תרופות אנטי-רטרוויראליות אחרות.

מקרים נדירים של זני HIV עמידים דווחו לאחר טיפול יחיד באבקביר למשך 12-24 שבועות, אולם טיפול ב-AZT או 3TC עלול לגרום לעמידות צולבת לאבקביר.

אדפוביר דיפיבוקסיל (Preveon, Gilead Sciences) היא התרופה האנטי-רטרוויראלית הראשונה של האנלוג הנוקלאוטידי, שכבר מכילה קבוצת מונופוספט (אדנוזין מונופוספט), אשר מקלה על שלבים נוספים של זרחון, מה שהופך אותה לפעילה יותר כנגד מגוון רחב של תאים, במיוחד תאים במנוחה. לאדפוביר זמן מחצית חיים ארוך בתא, המאפשר שימוש בתרופות אנטי-רטרוויראליות פעם ביום במינון של 1200 מ"ג. הוא מופרש על ידי הכליות. האינטראקציות של אדפוביר עם חומרים אנטי-ויראליים אחרים לא נחקרו מספיק עד כה. נקבע כי אדפוביר מפגין פעילות כנגד חומרים ויראליים אחרים, כגון נגיף הפטיטיס B וציטומגלווירוס (CMV), מה שהופך אותה למבטיחה לשימוש בחולים עם זיהום HIV עם הפטיטיס B ויראלי וזיהום CMV.

תרופות אנטי-רטרוויראליות חדשות של גלקסוסמית'קליין פותחו והוכנו לניסויים קליניים: טריזיביר, הכוללת 300 מ"ג רטרוביר, 150 מ"ג אפיביר ו-300 מ"ג אבקביר, ומומלצת לשימוש בטבליה אחת פעמיים ביום.

הכנסת אבקביר, מעכב נוסף של נוקלאוזידים רוורס טרנסקריפטאז החזקים ביותר, לתוך קומביביר יסייע להתגבר על התפתחות עמידות לרטרוביר ואפיביר.

ניסיון עם שילובים של שני אנלוגים נוקלאוזידים הראה שבאופן כללי, טיפול משולב נוקלאוזידי (AZT/ddl, AZT/ddC או AZT/3TC) יעיל יותר מטיפול מונו-AZT או ddl, אך לאנלוגים נוקלאוזידים יש חסרונות: טרנסקריפטאז הפוך של HIV עובר מוטציה במהירות והופך לא רגיש לתרופות, מה שבתורו יכול לגרום לתופעות לוואי, ולכן יש צורך להשתמש במעכבי טרנסקריפטאז הפוך של נוקלאוזידים עם מעכבים של אנזימי HIV אחרים, בפרט מעכבי פרוטאז C.