תרופות אנטי-טרופיות

תרופות אנטי-רטרו-ויראליות צריכות להתחיל על-ידי המטופל בהתבסס על אינדיקציות קליניות ומעבדה.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

מהו תפקידו של hydroxyurea?

Hydroxyurea הוא עניין רב, ולכן מחקרים ימשיכו להעריך את תפקידו הפוטנציאלי כמו עוזר טיפול אנטי ויראלי. Hydroxyurea שימש כמרכיב של מצבים שונים של טיפול אנטירטרוויראלי פעיל מאוד (HAART), במיוחד אלה המכילים דידנוזין (ddl), עם אשר יש השפעה סינרגיסטי אנטי HIV.

גישה חדשה זו לטיפול אנטירטרוירואל מפתחת עיכוב סלקטיבי של רדוקטאז ribonucleotide hydroxyurea. עיכוב של Reducuclease Redctase מפחיתה באופן משמעותי את בריכות dioxyribonucleideide triphosphate תאיים. ככזה, אם כי לא סוכן אנטירטרוויראלי hydroxyurea העיקרי, שהוא מעכב שכפול HIV בעקיפין על ידי חסימת טרנסקריפטאז הפוך, שבו תלוי אדנוזין dioksiribonukleozidnogo תאיים כמו מצע.

כמה מחקרים קליניים להפגין במבחנה in vivo את היעילות של hydroxyurea לדכא את שכפול ה- HIV כאשר נעשה שימוש בשילוב עם dDl ומעכבי transcriptase אחרים nucleoside הפוך transhibase. מחקרים מראים גם כי היכולת של hydroxyurea להגביל את מספר CD4 + T-lymphocytes של תאים היעד יכול גם לתרום לפעילות של תרופה זו in vivo בשילוב עם תרופות antiretroviral.

מחקרים ראשוניים מראים כי משטרי המכילים hydroxyurea מעכבים באופן משמעותי שכפול ויראלי אם הם מתחילים בתקופה של seroconversion HIV ראשוני (ראה להלן). לפחות חולה אחד מקבוצה קטנה היה מאגר זמני נמוך מאוד בדם ההיקפי כאשר טופלו במעכבי הידרוקסוריאה, דדל ועכברים פרוטאזיים, ושמר על עומס ויראלי בלתי ניתן לגילוי לאחר הפסקת הטיפול ב- HAART. בקבוצה אחרת, דווח כי שני חולים שלקחו רק ddl ו- hydroxyurea סבלו מסינדרום נסיגה לאחר הפסקת הטיפול. הקבוצה השלישית, לעומת זאת, נמצא כי HIV RNA פלזמה במהירות חזר לרמה גבוהה לאחר הפסקת HAART עם או בלי hydroxyurea במהלך זיהום HIV ראשוני. עם זאת, מטופל אחד במחקר זה היו פחות מ 50 עותקים של HIV RNA ב מ"ל של פלזמה במשך 46 שבועות לאחר הפסקת HAART. מקרה זה מרמז כי טיפול מוקדם עשוי לעיתים לגרום "הפוגה" של שכפול ה- HIV.

זה גם הגיוני לחקור את ההשפעה הפוטנציאלית של hydroxyurea על המאגר HIV בחולים אשר השיגו רמה RNA פלזמה בלתי מזוהה על HAART. Hydroxyurea הוא מולקולה קטנה יחסית שיכולה לחדור את מחסום הדם במוח, ולכן היא גם מסוגלת לחצות את מחסום הדם testes.

בנוסף, תרופות אלה antiretroviral יכול לעכב באופן משמעותי את תהליך שעתוק לאחור חלקית באורך מלא של שעתוק לאחור, צעד הכרחי לשילוב ויראלי בגנום המארח. אם transcriptase ההפוכה היא בדרך כלל נשמרה כמה מאגרי הסלולר של מערכת הרבייה, כמו גם בבריכות תאים אחרות, hydroxyurea עלול עוד לעכב את שעתוק לאחור ושילוב proviral נמוך בתאים של מערכת הרבייה. השערה זו מציעה כי hydroxyurea עשוי להיות המועמד העיקרי להפחתת או לעצור את הפיתוח של מאגרי HIV provirus ואת הווירוס המשכפל.

מחקרים שנערכו לאחרונה העריכו מעכבי hydroxyurea, ddl ו- protease במהלך דלקת חריפה ב- HIV. משטר זה הוביל לווירמיה בלתי ניתנת לגילוי (בניסויים קליניים) והפחית באופן משמעותי את הלימפוציטים הנגועים ב- CD4 + T- בחלק מהמטופלים. מחקרים אחרים הראו, עם זאת, כי HAART ללא hydroxyurea בזיהום HIV גם מאפשר לרוב החולים להשיג RNA ויראלי בלתי ניתן לגילוי בפלסמה והוא יכול להפחית את המאגר lymphocyte חבוי. גישה זו, באמצעות אנלוגי nucleoside של abacavir ואת מעכב של התפשטות לימפוציטים mycophenolic חומצה, יכול גם לשנות את שכפול שיורית של HIV.

אחת השיטות של אימונותרפיה בהפרעה ל- HAART היא שיטת PANDA, הכוללת הידרוקסוריה, אשר אינה גורמת למוטציית ה- HIV והיא מהווה את ה- ddl המפצה. לפיכך, טיפול HAART לסירוגין הוא פיקוח. המחברים (Lor F. Et al., 2002) ציינו עלייה ברמת האינטרפרון. שיטה זו של פעולה ניתן להשוות עם חיסון "טיפולית", אשר כמו אנטיגן ספציפי גורם לתאי T.

Autoowaction

• חולים ללא טיפול בשל עומס ויראלי גבוה ללא תגובה חיסונית של HIV
• על רקע HAART מתחת לסף, את רמת ה- HIV לא יכול לעורר חסינות HIV ספציפיים
• חולים במהלך הפסקה של HAART יכול, בשל אפקט המאיץ, להגדיל את התגובה החיסונית
• פנדה גורם תגובה חיסונית ספציפית, שכן מספר ה- HIV הוא מעל רמת הסף שיכול להגביר את התגובה החיסונית הסלולר, אבל העומס הנגיפי הוא מתחת לרמת הסף.

מעכבי transcriptase שאינם נוקלאוזידים

(NNRTI) הוא המעמד החדש ביותר של חומרים לעצור את שכפול של HIV. תרופות אלה antiretroviral לפעול בשלבים שונים של התהליך כמו מעכבי RT nucleoside, אבל בצורה אחרת. הם אינם משתלבים בשרשרת ה- DNA ההולכת ומתרחבת, אלא מתחברים ישירות לתעתיק הפוך, ליד האתר הקטליטי, וממנעים המרה של ה- DNA RNA ל- DNA. לכל אחת מהתרופות במחלקה זו יש מבנה ייחודי, אך כולן מדכאות את שכפול HIV-1 בלבד, אך אינן פעילות נגד HIV-2.

ההגבלה העיקרית של MPIOT כטיפול יחידני בשל ההתפתחות המהירה של התנגדות ויראלי, עלולה להיוצר צולבות עמידות נגיף שונה NNRTIs (אך לא nucleoside מעכבי RT), אשר מזוהה עם ההתרחשות של מוטציות RT. NNRTI הם סינרגיסטי עם רוב האנלוגים nucleoside ו מעכבי פרוטאז. אשר מאפשר שימוש מהיר יותר מהם בטיפול משולב.

נכון לעכשיו, שלושה NMIOT-delavirdine, peviapine, efavirep (stokryp) משמשים בפועל בעולם לטיפול בזיהום HIV.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - תרופות אנטי-טירטרואליות, מונפקות בטבליות של 100 מ"ג, המינון היומי הוא 1200 מ"ג (400 מ"ג x 3); 51% של התרופה מופרש בשתן, 44% - עם צואה.

Delavirdine עובר מטבוליזם על ידי אנזימי ציטוכרום P450 מדחיקים אותו. מאז במטבוליזם של תרופות רבות הנפוצה ביותר קשורה גם עם ציטוכרום, יש delavirdine אינטראקציה התרופה ניכרת, למשל: phenobarbital, סימטידין, ranitidine, tsizanrinom et al. Delavirdine הקבלה סימולטני ו DDL מופחת ריכוזי פלזמה כחומר ועוד, כך Delavirdine צריך לקחת שעה אחת לפני או אחרי נטילת ddl. לעומת זאת, coadministration של delavirdine, indinavir או saquinavir ומגביר את רמות הפלזמה protsazy מעכבי, מומלץ להפחית את המינון של סוכנים אלה כאשר נעשה שימוש יחד עם delavirdipom. לא מומלץ להשתמש בשילוב עם rifabutin delavirdine ו rifampiiin.

הביטוי האופייני ביותר של רעילות של delavirdine הוא פריחה.

Nevirapine (Viramune, Behringer Ingelheim) - צורת המינון - טבליות 200 מ"ג והשעייה לטיפול בעל פה. Nevirapine משלב ישירות עם trapscriptase הפוכה, גרימת הרס של האתר הקטליטי של האנזים, וחוסם RNA ו- DNA תלויי פעילות פולימראז. Nevirapine אינו מתחרה עם triphosphates nucleoside. תרופות אנטי-טרוטרואליות חודרות לכל האיברים והרקמות, כולל השליה ומערכת העצבים המרכזית. זה נלקח על פי התוכנית: 14 הימים הראשונים - 200 מ"ג x פעם ביום, אז 200 מ"ג 2 פעמים ביום. מטבוליזם על ידי מערכת ציטוכרום P450. המניבים את האנזימים שלה; 80% של החומר מופרש בשתן. 10% עם צואה.

זה ידוע כי עם יינורפיה כדי nevirapine, זנים עמידים של HIV נוצרים במהירות, ולכן מומלץ להשתמש בתרופות אלה antirtroviral רק בטיפול מורכב עם תרופות אנטירטרווירליות. קיימות עדויות לשימוש המשולב ב- nevirapine ddl או AZT / ddl בילדים עם דלקת סימפטומטית ב- HIV. ממצאי המחקר הראו כי הטיפול המשולב הכולל היה מעוות היטב, אולם לפעמים חולים שקיבלו nevirapine נאלצו להפריע לטיפול בשל פריחות עור חמורות. מחקרים קליניים מתנהלים אך מחקר נוסף על היעילות של nevirapine במניעת זיהום HIV לפני הלידה.

Viramune (nevirapine) יעיל מאוד הן בתמיכה ראשונית והן בטיפול משולב באנטי-טרובראלי. חשוב מאוד כי viramune הוא יעיל מאוד הן בחולים עם עמידות מתפתחת מעכבי פרוטאז בחולים עם חוסר סובלנות לקבוצה זו של תרופות. יש לציין כי תרופות אלה antiretroviral, על ידי נרמול חילוף החומרים של השומן, להפחית את תופעות הלוואי של מעכבי פרוטאז.

ויראמון נסבל היטב על ידי חולים עם שימוש ממושך, יש ניסיון של שימוש במשך יותר מ 7 שנים:

• טווח ההשפעות הלא רצויות צפוי.
• לא משפיע על מצב נפשי ואינו גורם לליפודיסטרופי.
• המינון היומי לשמירה על טיפול משולב הוא 2 טבליות פעם או פעמיים ביום, טבליה אחת.
• הקבלה אינה תלויה בקבלת הפנים ובאופי האוכל.
• Viramune יעיל מאוד בטיפול הראשוני התומך ב- Antiretiriral בקרב ילדים ומבוגרים, הן עם עומס ויראלי נמוך והן גבוה; הוא יעיל ביותר חסכוני ביותר במניעת הילודה perinatal של HIV-1 זיהום; זה יעיל בחולים עם עמידות מתפתחת מעכבי פרוטאז; אין התנגדות צולבת מעכבי פרוטאז ו מעכבי transcriptase nucleoside הפוך.

Viramune ® יש זמינות ביולוגית ייחודית - יותר מ 90%; חודר במהירות לכל איברים ורקמות, כולל השליה, מערכת העצבים וחלב אם.

אפשרויות רבות של שילוב בתרשימים עם כמעט כל התרופות האנטי-טרוטרואליות וההכנות לטיפול בדלקות אופורטוניסטיות.

במחקרים שנערכו P.Barreiro et al., 2000, העריכו את היעילות והבטיחות של המעבר מעכבי פרוטאזות nevirapine בחולים עם עומס נגיפי של פחות מ 50 תאים לכל מיליליטר. מבין 138 החולים הנצפים שעברו את העומס הנגיפי לבין מתקבלים בתוך 6 חודשים של משטרי טיפול הכוללים מעכבי פרוטאז, 104 החליפו ל- nevirapine, ו 34 המשיכו לקבל טיפול עבור לשעבר. החוקרים מסכמים וכותבים כי החלפת nevirapine מעכבי פרוטאז הוא בטוח מבחינת Virological, ו אימונולוגית, מספק שיפור משמעותי באיכות החיים מחצית מהחולים משפר שינויים בצורת הגוף הקשורים lipodystrophy בתוך 6 חודשים של הקבלה, למרות שרמת הפרעות השומנים בסרום נשאר ללא שינוי . במחקר אחר, שבוצע על ידי RuizL. Et al. 2001, מצאו כי משטרי הטיפול הקשורים ל- PI, כולל nevirapine, הוכיחו כי הם חלופה יעילה לחולים. טיפול משולב נוירומיני המבוסס על נוירו-שרירים השיג רמות HIV RNA נשלטות ותגובה אימונולוגית משופרת לאחר 48 שבועות של מעקב בחולים. המעבר ל- nevirapine שיפר באופן משמעותי את פרופיל השומנים בקבוצת A, למרות שלא היה הבדל בין הקבוצות בסוף המחקר.

Nevirapine הוא יעיל וחסכוני במניעת העברה אנכית של HIV מאם לעובר. עלות הטיפול היא כ 100 פעמים זול יותר משטרי טיפול אחרים (ראה להלן). במקביל, את התדירות של HIV הילוכים פוחתת על ידי 3-4 פעמים. לתרופות אנטי-טרוטרואליות אלו אין התנגדות צולבת עם מעכבי פרוטאז ואנלוגים של נוקלאוזידים, והן נסבלות היטב לשימוש ארוך טווח.

אינטראקציה עם אנלוגים nucleoside nevirapine (AZT, Didanosine או hividom) ו מעכבי פרוטאז (saquinavir ו indinavir) אינו דורש מינון תיקון משטר.

עם השימוש המשולב של nevirapine עם מעכבי פרוטאז, גלולות למניעת הריון, rifabutin, rifampicin, ריכוזי פלזמה של חומרים אלה ירידה, ניטור זהיר נדרש.

בכנס השביעי, על רטרווירוסים ועל זיהומים אופורטוניסטיים (סן פרנסיסקו, 2000), דווח על ההיענות של שילוב nevirapine עם combivir. Combivir / nevirapine הוכח יש פעילות גדולה משמעותית מאשר משטר המכיל combivir ו nelfinavir. בחולים שקיבלו שילוב של virovir שילוב nevirapine, 6 חודשים לאחר תחילת הטיפול, רמת העומס הנגיפי הופחת באופן משמעותי, עד בלתי ניתנת לגילוי ואת רמת תאי CD גדל. במקרה זה, החולים נקבעו טיפול עם עומס נגיפי ראשוני גדול מ 1500 עותקים של RNA מ"ל עוד לפני תחילת האיידס. יש לציין ש -39% מהמטופלות היו משתמשים בסמים, ולא קיבלו טיפול אנטי-רטרו-ויראלי לפני הטיפול. בהשוואה לחולים שקיבלו nelfinavir בשילוב, בחולים השילוב של nevirapine + combivir פחות נתנו תופעות לוואי, ולעתים רחוקות היה צורך לבטל זאת בגלל הסבילות הטובה יותר. עם זאת, על פי נתונים מקובלים, nelfinavir בניגוד nevirapine יש פחות תופעות לוואי מובהקות של הפעולה. לאור זאת, ניתן להמליץ על שתי תוכניות או לסירוגין.

NNRTIs אחר נמצאים תחת ניסויים הקליניים כולל nihlovirid - antiretrovirals מעכבים לא תחרותיים של HIV-1, הם ייחודיים במבנה, יש את אותו הדבר עבור כל מנגנון הפעולה NNRTIs, מאופיין בהתפתחות המהירה של התנגדות ויראלי.

דופונט-מרק החברה פתחה מעכב טרנסקריפטאז ההפוך שאינו nucleoside חדש efavirenz (efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), שבו יש זמן מחצית חיים ארוך (40-55 שעות) בקשר עם מה שאפשרי מנת צריכת יחיד של 600 מר / CYT ( איידס קליני, 1998). נכון לעכשיו, efavirenz מאושר לשימוש ברוסיה.

תרופות אנטי-טרוטרואליות אלו הוכנסו בשנת 1998. בשילוב עם שני מעכבי transcriptase הפוך, efavirenz היה יעיל יותר מאשר מעכבי פרוטאז ו nevirapine. Efavirenz הוא מהיר יותר ויותר מעכב HIV עד 144 שבועות.

היתרון של שימוש efavirenz לפני תרופות אחרות הוא מחצית החיים שלה (48 שעות). Efavirenz הוא נסבל היטב. תופעת הלוואי הראשונית על מערכת העצבים המרכזית מופחתת במידה ניכרת לאחר השבועות הראשונים של הטיפול. ג 'ון Lunzen (2002) מציע צורה חדשה של התרופה 600 מ"ג בטבליה אחת, אשר נלקח פעם ביום, במקום 3 טבליות של 200 מ"ג. זה מקל על הקבלה ומקטין את גורם השכחה, ובכך לשפר את הדבקות בטיפול.

במחקר מיוחד (מונטנה, ANRS 091), תרופה חדשה - emitricitabine (emitricitabine) 200 מ"ג, ddl -400 מ"ג ו- efavirenz 600 מ"ג פעם אחת מוצע בשילוב. כל התרופות ניתנות לפני השינה. ב -95% מהחולים, לאחר 48 שבועות, רמת העומס הנגיפי ירדה, ורמת הלימפוציטים מסוג CD4 T עלתה ב -209 תאים.

תרופות אנטי-טרוטרואליות מקומיות

אזידוטימידין ביתי (timazid) מיוצר בכמוסות של 0.1 גרם והוא מומלץ לשימוש במצבים בהם לאפליקציה המוצגת regrovira, AZT (גלקסו Wellcome). אחת התרופות היעילות ביותר היא phosphazide המקומי, אשר מונפקת על ידי "AZT האגודה" תחת השם המסחרי Nikavir (אזידוטימידין מלח נתרן 5'-H-הפוספונאט), 0.2 גרם טבליות Nikavir מתייחס לקבוצה של מעכבי טרנסקריפטאז הפוך HIV. תרופות Antiretroviral מוגנים לא רק על ידי רוסית, אלא גם על ידי פטנטים זרים.

Nikavir דומה המשמש לטיפול נרחב של אזידוטימידין הידבקות ב- HIV (Timazid, Retrovir) במבנה הכימי שלהם, מנגנון הפעולה, פעילות אנטי, לעומת זאת, הרבה פחות רעיל לגוף (6-8 פעמים), ויש לו השפעה ממושכת, למשל נמשך זמן רב יותר בדם בריכוז הטיפולי, מה שמאפשר להניח דפוס של מנהלה פעם ביום.

בשלב של ניסויים פרה קליניים, הוכח גם כי הזמינות הביולוגית ואת bioequivalence של nicavir דומים Azidothymidine: אין לו mutagenic. נזקי DNA, מסרטנים ואלרגידיים. השפעה שלילית על התפתחות העובר במהלך ההריון צוין רק עם שימוש של 20 פינות גפנים תרפויטיים (10 פי מנות טיפוליות לא נצפו).

תוצאות המבחנים הראו את היעילות הטיפולית הגבוהה של הניקאוויר בחולים שהשתמשו בתרופות אנטי-טרוטרואליות הן במינוהרפיה והן בטיפול משולב. עלייה ברמות ה- CD4 לימפוציטים במינון ממוצע של 2-3 פעמים, ירידה ברמת החציון של ה- HIV RNA (עומס ויראלי) הייתה גבוהה פי 3-4 (יותר מ -0.5 log / l במרבית החולים (73.2% ), שלקחו ניקאביר. ההשפעה הטיפולית החיובית (שחזור מצב החיסון והפחתת האיום של התפתחות מחלות אופורטוניסטיות) הייתה יציבה בכל המינונים היומיים שנבדקו: מ -0.4 גרם ל -1.2 גרם ב -2 2-3 מנות.

כסטנדרט מומלץ להשתמש במשטר לטיפול ב- niacavir ל- 0.4 גרם פעמיים ביום. עבור ילדים: 0,01-0,02 גרם לק"ג משקל בשתי מנות מחולקות. מומלץ לקחת תרופות אנטי-טרו-ויראליות לפני הארוחות והמשקה בכוס מים. בשנות ה נגעים במערכת העצבים המרכזית התרופה retroviral מנוהל מנה יומית של 1.2 גרם כאשר הביע תופעות לוואי (לא סביר), המינון היומי לכדי 0.4 גרם למבוגרים עד 0.005 גרם לכל קילוגרם משקל גוף אצל ילדים. מהלך הטיפול - ללא הגבלה, אם יש צורך קורסים לסירוגין לפחות שלושה חודשים.

ניקוויר נסבלת היטב לא רק על ידי מבוגרים, אלא גם על ידי ילדים. משותף תופעות לוואי לתרופות אנטי רטרו אחרים, כגון בחילות, הקאות, כאבי ראש, שלשולים, כאבי שרירים, אנמיה, תרומבוציטופניה, נויטרופניה בקושי שנצפתה בחולים במהלך כל תקופת היישום Nikavir. בנוסף, תוצאות המחקרים מראות את האפשרות של שימוש בניקאוויר לחולים שפיתחו אי-סובלנות לאזידות'ימידין (רטרוביר, תימזידה) במהלך הטיפול הקודם. לא הייתה התפתחות של התנגדות לניקאוויר במשך הודאה ארוכה (יותר משנה). הרעילות הנמוכה של התרופה פותחת את האפשרות להשתמש בה כגורם מניע בסיכון לדלקת ב- HIV.

לאור האמור לעיל, אין כל סיבה להאמין Nikavir מבטיח תרופה לטיפול של הידבקות ב- HIV, שיש יתרונות משמעותיים על פני תרופות דומות המשמשות כיום את העולם הקליני ויצירת Nikavir - הישג מעורער לאומי למדע טכנולוגיה.

Antiretrovirals ביתי "Nikavir" 2-3 פעמים זרים זולים ( «Retrovir», «abacavir». «Epivir» גלקסו Wellcome lnc, «Videx», «Zerit» בריסטול-מאיירס Squit תירס ועוד).

תוצאות של יישום של Nikavir טיפול אנטי רטרו-ויראלי משולשת בשילוב עם מעכבי טרנסקריפטאז הפוך: Nikavir, Videx ו viramune מעכב בלתי nucleoside ב 25 חולים בוגרים הוכיח שהוא יעיל מאוד ולא מלווה תופעות לוואי. בשנים האחרונות, את מספר התרופות antiretroviral גדל בהתמדה, הטיפול HIV- חיובי אנשים הופך מורכב וממשיך להשתפר. בעת מינוי טיפול אנטי-טרופי, מוקצים חולים עם דלקת איידס סימפטומטית וסימפטומטית, ובקרב חולים עם מחלה מתקדמת. בנפרד, גישות נחשבות טיפול תרופתי בשלב החריף של המחלה, כמו גם את העקרונות הבסיסיים כדי לשנות מצבים או רכיבים הבודדים שלהם לא יעילים.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

מעכבי transcriptase הפוכה - אנלוגים של נוקליאוזידים

אנלוגים Nucleoside יש מבנה שונה במקצת של נוקליאידים טבעיים, thymidine, cytidine, אדנוזין או guanosine. Intracellularly ידי אנזימים הסלולר antiretrovirals אלה מומרים בצורה אדנוזין הפעילה אשר בטעות טרנסקריפטאז HIV הפוך משמש במקום triphosphates nucleoside הטבעי התארכות שרשרת ה- DNA. עם זאת, הבדלים במבנה של אנלוגים ונוקליאוזידים טבעיים אינם מאפשרים לצרף את הנוקליאוטיד הבא בשרשרת ההולכת ומתרחבת של דנ"א ויראלי, מה שמוביל לסיומו.

התרופה הנחקרת ביותר הנמצאת במכלול של חומרים אנטי-ויראליים היא azidothymidine.

AZT (dideoksitimidin 3'-azido-2'3' , AZT, זידובודין, Retrovir; גלקסו-Smithklein) - סינטטי אנטי retroviral תרופות, תחליפים של thymidine nucleoside הטבעי - הוצעו לטיפול בחולים עם זיהום HIV ב 1985 ובמשך זמן רב היה אחד מסוכני האנטי-וירוס היעילים ביותר.

ברוסיה, AZT זמין מסחרית thymazide. השני המקומי nucleoside phosphazide אנלוגי הוא גם נגזרת של azidothymidine, הוא אושר גם עבור יישום רחב.

בתוך התא, AZT הוא phosphorylated, הופך פעיל מטבוליט AZT triphosphate, אשר מעכב באופן תחרותי את תוספת של תימידין בשרשרת ה- DNA גדל, מבוצע על ידי RT. על ידי החלפת triphosphate thymidine, AZT triphosphate חוסם את תוספת של נוקליאוטיד הבא כדי גדיל DNA, שכן הקבוצה 3'-azido שלה לא יכול ליצור קשר phosphodiester.

AZT הוא מעכב סלקטיבי של שכפול HIV-1 ו- HIV-2 ב CD4 T- לימפוציטים, מקרופאגים, מונוציטים, ויש לו את היכולת לחדור CNS דרך מחסום דם מוח.

AZT מומלץ לטיפול במבוגרים ובמתבגרים עם HIV עם ספירת לימפוציטים מסוג C04 של פחות מ -500 מ"מ, כמו גם ילדים עם זיהום ב- HIV. בשנים האחרונות, AZT נעשה שימוש נרחב לצורך chemoprophylaxis של זיהום HIV לפני הלידה.

תרופות אלה antiretroviral נספגים היטב כאשר נלקח בעל פה (עד 60%). מחצית החיים של התא הוא כ 3 שעות. הניסיון המצטבר הראה כי מינון אופטימלי למבוגרים הוא 600 מ"ג ליום: 200 מ"ג x 3 פעמים או 300 מ"ג x 2 פעמים ביום, אבל, בהתאם לשלב של זיהום HIV, סובלנות יכול להיות מופחת עד 300 מ"ג / יום. לדברי רוב החוקרים באירופה, את המינון של AZT 500 מ"ג ליום יכול גם להיחשב אופטימלית. AZT מופרש על ידי הכליות, ולכן, בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית, מינון צריך להיות מופחת.

ילדים מקבלים תרופות אנטירטרווירליות בקצב של 90-180 מ"ג / מ 'משטח הגוף כל 6 שעות.

המחקרים שלנו הראו כי AZT מאטה בבירור את השכפול של HIV והתקדמות של HIV-זיהום בחולים עם זיהום ב- HIV-תסמינית סימפטומטית ומשפרת את איכות החיים, הפחתת חומרת זיהומים אופורטוניסטיים, וחוסר תפקוד נוירולוגים. במקרה זה, הגוף מגדיל את מספר תאי ה- CD4 T ומפחית את רמת העומס הנגיפי.

תופעות הלוואי של AZT קשורות בעיקר לצורך להשתמש במינונים גדולים ורעילות למח העצם. ביניהם יש אנמיה, לוקופניה ותסמינים אחרים - עייפות, פריחות, כאבי ראש, myopathies, בחילה, נדודי שינה.

ההתנגדות ל- AZT נוצרת ברוב החולים עם הודאה ארוכת טווח (יותר מ -6 חודשים). כדי להפחית את הייצור של זנים עמידים, מומלץ להשתמש ב- AZT בשילוב עם תרופות אנטי-טרוטרואליות אחרות.

נכון לעכשיו, יחד עם AZT בטיפול של הידבקות ב- HIV בשימוש אנלוגים nucleoside אחרים ותרופות אנטי retroviral - DDI, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir ו Combivir.

Didanosine (2", 3'-dideoxyinosine, DDL, Videx; בריסטול-מאיירס סקוויב) - סוכנים אנטירטרוויראלי סינטטיים, אנלוגים nucleoside של deoxyadenosine purine היה סוכן אנטירטרוויראלי שני אושר לטיפול של הידבקות ב- HIV בשנת 1991.

לאחר החדירה לתא, didanosine מומרת על ידי אנזימים סלולריים לתוך טריפוספט dideoxyadenosine פעיל, מראה מובהק אנטי HIV-1 ו HIV-2 פעילות.

בתחילה נעשה שימוש ב- ddl בחולים מבוגרים עם דלקת סימפטומטית ב- HIV בשילוב עם טיפול ב- AZT, אשר הוחל מוקדם יותר, לאחר מכן נעשה בו שימוש בשילוב עם חומרים אנטי-ויראליים אחרים, כמו גם כטיפול יחיד. המינונים המומלצים למבוגרים: יותר מ -60 ק"ג משקל גוף - 200 mgx2 פעמים ביום, פחות מ -60 ק"ג - 125 מ"ג x 2 פעמים ביום, עבור ילדים 90-150 מ"ג / m2 שטח הגוף כל 12 שעות.

נכון לעכשיו, ddl (vidix) הוא הציע לרשום פעם ביום עבור 400 מ"ג של מבוגרים ו 180-240 מ"ג / ק"ג ליום עבור ילדים.

האפקטיביות של הטיפול הראשון ב- ddl-monotherapy של זיהום ב- HIV דומה ל- AZT-monotherapy. עם זאת, על פי Spruance SL et al. בחולים שקיבלו AZT-monotherapy, המעבר ל- ddl-monotherapy היה יעיל יותר משימוש מתמשך ב- AZT. לדברי אנגלונד ג 'ואח', Ddl, או לבד או בשילוב עם AZT. היה יעיל יותר מאשר AZT אחד לטיפול בזיהום HIV אצל ילדים.

ישנן עדויות כי didanosine חוץ גופית (ו אנלוגים cytidine - zalcitabine, ו lamivudine) פעיל יותר כנגד תאי דם היקפיים mononuclear שאינם מופעלים מאשר בתאים מופעל, בניגוד AZT ו stavudine, ולכן ניצול יעיל של שילובים.

תופעות הלוואי החמורות ביותר של ddl הן לבלב, עד התפתחות נמק הלבלב עם תוצאה קטלנית, כמו גם נוירופתים היקפיים, תדירות שלהם עולה עם מינון גדל והולך. בין תופעות שליליות אחרות הן הפרות של תפקוד הכליות, שינויים בבדיקות הכבד. הופעת סימפטומים כגון בחילות, כאבי בטן, אמילאז מוגבר או ליפאז הם אינדיקציות להפסקה בטיפול ב- ddl לפני שהלבלב אינו נכלל.

תרופות אנטירטרואליות כגון dapsone, ketoconazole יש לקחת 2 שעות לפני ddl, שכן טבליות ddl יכול לעכב ספיגת הקיבה של dapsone ו ketoconazole. זהירות צריך להיות מופעל כאשר בשילוב ganciclovir אוראלי עם ddl, כמו זה מגביר את הסיכון של דלקת הלבלב.

פיתוח של זנים עמידים ל- ddl של HIV מתרחשת עם הודאה ממושכת. מחקרים הראו כי שילוב של DDI / AZT לא למנוע את הופעתה של עמידות ויראלית (חדשות התרופות העולם Scrip, 1998), asnizhenie רגישות AZT מפתחת בתדירות זהה בחולים שטופלו בטיפול AZT או שילוב של A3T / DDL.

DDC (2", Z'-dideoxycytidine, DDC, hivid; Hoffmann-La Roche) - אנלוגי nucleoside pyrimidine של cytidine שבו קבוצת הידרוקסיל הוחלף אטום מימן בעמדה zu. לאחר המרה לתוך פעיל 5'טריפוספט תחת פעולה של קינאזות הסלולר, הוא הופך מעכב תחרותי של transcriptase הפוכה.

DDC, אושר לשימוש בשילוב עם AZT בחולים שטופלו בעבר עם טיפול תרופתי, כמו גם כטיפול יחידני AZT להחלפה בחולים עם זיהום HIV מתקדם או חוסר סובלנות כדי AZT. מחקרים הראו כי שילוב של zalcitabine ו זידובודין גדל תוכן משמעותי של תאי CD4 + יותר מ 50% מתחילת המחקר, ירד מדינות התדר של הגדרת אבחנה של איידס ומוות בחולים עם HIV שלא טופלו בחולים המקבלים אנטי טיפול. משך הטיפול עמד על 143 שבועות (קבוצת המחקר של קבוצת הניסויים הקליניים של איידס, 1996).

עם זאת, למרות ניסויים קליניים נרחבים הוכיחו אפקט טיפולי טוב בשילוב עם ddc ו AZT, מומלץ כיום להשתמש ב- DDC בטיפול משולש, כולל מעכב פרוטאז.

המינון המומלץ למבוגרים ולמתבגרים הוא 0.75 מ"ג x 3 פעמים ביום, ילדים מתחת לגיל 13 0.005-0.01 מ"ג / ק"ג משקל גוף כל 8 שעות.

תופעות לוואי שכיחות הן כאבי ראש, חולשה, הפרעות במערכת העיכול. לתרופות אנטי-טרוטרואליות אלו יש את הסיבוכים האופייניים ביותר - נוירופתיות פריפריאליות, המתרחשות בחולים עם זיהום מתקדם ב- HIV בכשליש מהמקרים. 1% מהאנשים שקיבלו ddC לפתח pancreatitis. לעתים רחוקות נתקל סיבוכים - סטאטוזיס של הכבד, כיבים של הפה או הוושט, קרדיומיופתיה.

תגובות בין תרופתיות: השימוש בשילוב עם DDC תרופות מסוימות (. Chloramphenicol, דאפסון, didanosine, איזוניאזיד, metronidazole, ribavirin, vincristine וכו ') מגדיל את הסיכון של מחלות עצבים היקפיים. מתן Pentamidine תוך ורידי עלול לגרום לבלב, ולכן השימוש בו אינו מומלץ בו זמנית עם ddC.

ההתנגדות ל- ddC מתפתחת כשנה אחת של טיפול. שיתוף ddC עם AZT אינו מונע את התפתחות ההתנגדות. ההתנגדות הצולבת אפשרית עם אנלוגים אחרים של נוקלאוזידים (ddl, d4t, ZTS) (Amphar's AIDS / HIV treatment directory, 1997).

Stavudip (2'3'-didehydro-2", 3'-דיאוקסיתימידין, d4T, Zerit; בריסטול-מאיירס סקוויב) - אנלוגים טבעי nukleozidatimidina antiretrovirals. הוא פעיל נגד HIV-1 ו- HIV-2. Stavudine, stavudine-פוספורילציה את אדנוזין 5'באמצעות קינאזות הסלולר לעכב שכפול נגיפי בשתי דרכים: על ידי עיכוב transcriptase הפוכה ו DNA שנוצר על ידי לקטוע את מעגל.

זה לא מומלץ להשתמש stavudine בשילוב עם zidovudine (AZT), t. הם מתחרים על אותם אנזימים סלולריים. עם זאת, zerite ניתן להשתמש בהצלחה במקרים כאשר טיפול zidovudine אינו מצוין או שזה חייב להיות מוחלף. ההשפעה הטיפולית של סטאבודין משופרת כאשר היא מנוהלת יחד עם מעכבי דידנוזין, לאמיוודין ומעכבי פרוטאז. לזרית יש יכולת לחדור למערכת העצבים המרכזית ולמנוע התפתחות של דמנציה.

מינונים למבוגרים ולמתבגרים: יותר מ -60 ק"ג משקל -40 מ"ג x 2 פעמים ביום, 30-60 ק"ג משקל - 30 מ"ג x 2 פעמים ביום.

לאחרונה, תרופות אנטי-טרוטרואליות אלו אושרו לשימוש בזיהום HIV בילדים במינון של 1 מ"ג לק"ג כל 12 שעות עם ילד במשקל של פחות מ -30 ק"ג.

בין תופעות הלוואי של דלקת, יש הפרות של שינה, פריחות בעור, כאבי ראש, הפרעות עיכול. תופעה נדירה, אך חמורה ביותר, של רעילות היא נוירופתיה היקפית תלויה במינון. לפעמים יש עלייה ברמת האנזימים בכבד.

ההתנגדות של d4T - התנגדות היה נדיר.

Zerit ו- videix אושרו על ידי ה- FDA כטיפול קו ראשון לזיהום ב- HIV.

לדברי ס מורנו (2002), ההתנגדות ל- d4T מתפתחת לאט יותר מאשר ל- AZT. נכון לעכשיו, ישנם שלושה תופעות לוואי עיקריות הקשורות לחילוף החומרים השומנים פגום: lipoatrophy. Lipodystrophy ו lipohypertrophy. מחקר אחד הראה הבדלים משמעותיים בין D4T ו- AZT בחולים עם lipoatrophy, אך ללא היפרטרופיה, מחקר אחר הראה תדירות דומה של ליפודיסטרופיה המתרחשת בטיפול ב- d4T ו- AZT. טופס d4T לקחת 1 פעם ביום (100 מ"ג לכל טבליה) (zerit PRC) הוא נוח והוא אופטימלי עבור הדבקות יכול לשפר את התוצאות הקליניות.

Lamivudine (2 ', 3'-dideoxy-3'-taacitidine, ZTS, epivir, GlaxoSmithKline) נמצא בשימוש ב- HIV מאז 1995. Intracellular, תרופות אלה antiretroviral הם phosphorylated לתוך 5'-triphosphate פעיל עם מחצית חיים של 10.5 עד 15.5 שעות מהתא. פעיל L-TP מתחרה טבעי trioxosphate deoxycytidine עבור ההתקשרות שלה לגדיל ההולך וגדל של דנ"א פרוביירלי, ובכך מעכב HIV OV.

תרופות תרופתיות להפגין זמינות ביולוגית אוראלית גבוהה (86%), כליות הוצג, קבלו 150 מ"ג פעמים ביום (למבוגרים ומתבגר מעל 50 קילו), ילדים עד 13 שנים שהוקצו 4 מ"ג / קילו משקל גוף בכל 12 שעות.

סינרגיזם של lamivudine ו retrovir הוקם. כאשר טיפול משולב מתעכב הופעתה של זנים עמידות כימותרפיה של HIV. אפקט אנטי-ויראלי טוב נצפתה גם בעת שימוש ב- ZTS בשילוב עם מעכבי D4T ומעכבי פרוטאז. Lamivudine שמש בהצלחה לטיפול לא רק HIV אלא גם של הפטיטיס B. הכרוני היתרון של lamivudine לעומת מעכבי טרנסקריפטאז הפוכים אחרים היא היכולת להשתמש 2 פעמים ביום, אשר מקל על הטיפול המשולב מאוד.

השימוש בשילובים של AZT / ZTS ו AZT / ZTS / indinavir בזיהום HIV בילדים נלמד.

הרעילות של lamivudine היא מינימלית. כאשר הוא הודה, סימפטומים כגון כאבי ראש, בחילות, שלשולים, נוירופתיה, נויטרופניה, אנמיה ניתן לציין.

ידוע כי ההתנגדות ל- ZTS נוצרה בחולים שלקחו תרופות אנטי-טרוטרואליות במשך יותר מ -12 שבועות.

GlaxoSmithKline החברה גם מייצרת antiretrovirals kombinirovannnye - Combivir, טאבלט הכולל שני אנלוגי-Retrovir nucleoside (זידובודין) - 300 מ"ג ו- Epivir (lamivudine) - 150 מ"ג. Combivir הוא נלקח עבור 1 הכרטיסייה. פעמיים ביום, אשר מאוד מפשט את ההתנהגות של טיפול משולב. תרופות אנטירטרו-ויראליות משתלבות היטב עם תרופות אחרות ומציגות תכונות מדכאות מקסימליות בטיפול משולש, מומלצות לחולים עם HIV הנמצאים בטיפול אנטי-ויראלי, או שכבר קיבלו תרופות אנטי-טרוטרואליות אחרות. Combivir מאט בבירור את ההתקדמות של מחלת ה- HIV ומקטין את התמותה.

Combivir השכיחה ביותר תופעות לוואי היא כאבי ראש (35%), בחילות (33%), עייפות / חולשה כללית (27%), סימני אף ותסמינים (20%), כמו גם סימפטומים הקשורים ישירות עם זידובודין החבר שלה, כגון כמו נויטרופניה, אנמיה, עם שימוש ממושך - מיופתיה.

Combivir לא מומלץ לילדים מתחת לגיל 12, חולים במשקל פחות מ -110 ק"ג (כ -50 ק"ג), חולים עם אי ספיקת כליות.

AZT (Retrovir), hivid (DDC), Didanosine (DDI), lamivudine (Epivir), stavudine (Zerit), Combivir, שאושר לשימוש במדינה שלנו.

נכון לעכשיו, תרופה חדשה נוספת מהקבוצה של אנלוגים nucleoside, abacavir, נבדק קלינית.

Abacavir, או Ziagen (GlaxoSmithKline) - תרופות אנטי רטרו-ויראלי, אנלוגים של guanosine טבעי, יש דרך ייחודית של זירחון התאי, אשר מבדילה אותו אנלוגים nucleoside קודמים. זה נלקח במינון של 300 מ"ג x 2 פעמים ביום. יש זמינות ביולוגית טובה כאשר נלקח בעל פה, הוא מסוגל לחדור את מערכת העצבים המרכזית.

מחקרים מצאו כי טיפול יחיד abacavir מופחת משמעותית העומס הנגיפי, ובשילוב עם AZT ו ZTS, וכן מעכבי פרוטאז (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) רמות הפך עומס נגיפי בלתי ניתן לגילוי. מחקרים קליניים הראו כי חולים על DDL - או d4T - אכפת קשובים יותר תוספת של abacavir יותר מאלו שקיבלו AZT או AZT / CCTV.

סובלנות של abacavir הוא בדרך כלל טוב. כאשר מיישמים אותו לפעמים התרחש תגובות אלרגיות (2-5%), נויטרופניה, פריחה בעור, בחילות, כאבי ראש וכאבי בטן, שלשולים, אולם בטרם עת זיהו תגובות רגישות יתר יכול להוביל לתוצאות חמורות ואפילו מוות של החולה. הניסויים הקליניים שבוצעו לא גילו כל אינטראקציה הדדית של abacavir עם תרופות אנטירטרווירליות אחרות.

כאשר מונותרפיה עם abacavir במשך 12-24 שבועות, במקרים נדירים של היווצרות של זנים HIV עמיד, עם זאת, טיפול AZT או ZTS- טיפול יכול לגרום לחצות התנגדות abacavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - אנלוגי נוקלאוטיד antiretrovirals הראשון שכבר מכיל בקבוצה monophosphate הרכב שלה (monophosphate אדנוזין), אשר מקל על השלבים המתקדמים יותר של זירחון, מה שהופך אותו פעיל נגד קשת רחבה של תאים רחבים, במיוחד במנוחה. יש Adefovir זמן מחצית חיים ארוך בתא, המאפשר שימוש בתרופות אנטי רטרו-ויראלי פעם ביום במינון של מ"ג 1200. הוא מופרש על ידי הכליות. אינטראקציות של adefovir עם סוכני אנטי וירוס אחרים לא נחקרו עד כה. נמצא כי adefovir פעילה נגד סוכנים ויראליות אחרות, כגון וירוס הפטיטיס B, ו ציטומגלווירוס (CMV), מה שהופך אותו מבטיח לשימוש בחולים עם HIV עם הפטיטיס B ויראלי זיהום CMV.

תרופות חדשות אנטירטרוויראלי חברת Trizivir שפותחה GlaxoSmithKline ו- מוכן ניסויים קליניים, הכוללת 300 mgretrovira, מ"ג Epivir 150 ו 300 מ"ג של abacavir, מומלצים לשימוש על שולחן 1. 2 פעמים ביום.

המבוא של אחד החזקים ביותר nucleoside הפוך transcriptase מעכבי, abacavir, לתוך המתחם הוא מסוגל להתגבר על היווצרות של התנגדות רטרווירוס ו epivir.

חווית השימוש שילובים של שני אנלוגים nucleoside הראה כי הכוללת טיפול nucleoside משולב (AZT / DDL, AZT / DDC או AZT / PTE) הוא יעיל יותר מונו AZT- או טיפול DDL, אולם יש חסרונות אנלוגים nucleoside: הפוכה granskriptaza HIV משנה את צורתו במהירות, והופך רגיש לתרופות שאינן, בתורו, יכול לגרום לתופעות לוואי, ולכן יש צורך להשתמש מעכבי טרנסקריפטאז הפוך nucleoside עם מעכבי HIV של אנזימים אחרים, בפרט, מעכבי פרוטאז.