פיאוכרומוציטומה (כרומפינומה) - סקירת מידע

כרומפינומה (שפירה וממאירה), פאוכרומוציטומה, פאוכרומובלסטומה הן מילים נרדפות לגידול המתפתח מתאים מיוחדים הממוקמים במוח האדרנל, בגרעינים סימפתטיים ובפרגנגליונים.

פאוכרומוציטומה היא גידול של תאי הכרומפין המפריש קטכולאמינים, הממוקם בדרך כלל בבלוטות יותרת הכליה. היא גורמת ליתר לחץ דם מתמשך או התקפי. האבחון מבוסס על מדידת תוצרי קטכולאמינים בדם או בשתן. הדמיה, במיוחד CT או MRI, מסייעת באיתור הגידולים. הטיפול הוא הסרה כירורגית של הגידול במידת האפשר. טיפול תרופתי לשליטה בלחץ הדם כולל חוסמי אלפא, אולי בשילוב עם חוסמי בטא.

התאים והגידולים הנובעים מהם קיבלו את שמם בשל יכולתם לצבוע בחום (פאיוס) כאשר חתכים היסטולוגיים מטופלים במלחי כרום (כרומוס). גידולים חוץ-אדרנליים מרקמת כרומאפין נקראים לעיתים פאראגנגליומות, ותצורות לא מתפקדות מאותו ג'נזיס, ללא קשר למיקום, נקראות כימודקטומות. ברוב המקרים, גידולים של רקמת כרומאפין מפרישים קטכולאמינים, הקובעים את מהלךם הקליני.

פאוכרומוציטומה נמצאת בכ-0.3-0.7% מהחולים עם יתר לחץ דם עורקי. על פי נתונים אחרים, ישנם 20 חולים לכל מיליון איש, ועל פי תוצאות נתיחה שלאחר המוות של חולים שמתו מיתר לחץ דם, כרומאפינומה מתרחשת ב-0.08% מהמקרים.

פאוכרומוציטומה תוארה בכל קבוצות הגיל, החל מילודים ועד קשישים, אך היא שכיחה ביותר בקבוצת הגיל 25-50. מבין כמעט 400 חולים עם כרומפינומה שנותחו במכון לאנדוקרינולוגיה ניסויית וכימיה הורמונלית של האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה, ילדים בגילאי 5 עד 15 היוו 10%, חולים בגילאי 25 עד 55 היוו 70%, ואלו מעל גיל 55 היוו 15%. יותר מ-60% מהחולים הבוגרים הן נשים. בקרב ילדים בגילאי 5 עד 10 שנים, בנים שולטים, בעוד שבקרב ילדים גדולים יותר, בנות שולטות.

[ 1 ], [ 2 ]

מה גורם לפיאוכרומוציטומה?

קטכולאמינים מופרשים כוללים נוראפינפרין, אפינפרין, דופמין ודופה בפרופורציות משתנות. כ-90% מהפאוכרומוציטומות ממוקמות במוח האדרנל, אך הן עשויות להיות ממוקמות גם ברקמות אחרות, נגזרות של תאי עצב; אתרים אפשריים כוללים את הפרגנגליונים של השרשרת הסימפתטית הממוקמים רטרופריטונאלית לאורך אבי העורקים, בגופי התרדמה (איבר צוקרקנדל), בהסתעפות אבי העורקים, במערכת גניטורינארית, במוח, בשק קרום הלב, בציסטות דרמואידיות.

פאוכרומוציטומה במוח האדרנל מופיעה בתדירות שווה בגברים ובנשים, היא דו-צדדית ב-10% מהמקרים (20% בילדים), והיא ממאירה ביותר מ-10% מהמקרים. מבין הגידולים החוץ-אדרנליים, 30% הם ממאירים. למרות שפאוכרומוציטומות מופיעות בכל גיל, הן שכיחות ביותר בקבוצת הגיל 20-40.

פיאוכרומוציטומות משתנות בגודלן אך קוטר ממוצע של 5-6 ס"מ. משקלן 50-200 גרם, אך דווח גם על גידולים במשקל של כמה קילוגרמים. לעיתים רחוקות הן גדולות מספיק כדי שניתן יהיה למשש אותן או לגרום לתסמינים של דחיסה או חסימה. ללא קשר להיסטולוגיה, גידול נחשב שפיר אלא אם כן הוא פלש לקפסולה או שלח גרורות, אם כי ישנם יוצאים מן הכלל.

פאוכרומוציטומה עשויה להיות חלק מתסמונת MEN (תסמונת ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה משפחתית), מסוגים IIA ו-IIB, שבה גידולים אנדוקריניים אחרים עשויים להתקיים במקביל או להתפתח ברצף. פאוכרומוציטומה מופיעה ב-1% מהחולים עם נוירופיברומטוזיס (מחלת רקלינגהאוזן) וניתן לראותה עם המנגיומות וקרצינומות של תאי כליה, כמו במחלת פון היפל-לינדאו. פאוכרומוציטומות משפחתיות וגידולים בגוף התרדמה עשויים להיות קשורים למוטציות באנזים סוקצינט דהידרוגנאז.

גורמים ופתוגנזה של פאוכרומוציטומה (כרומפינומה)

תסמינים של פאוכרומוציטומה

יתר לחץ דם, המופיע באופן התקפי ב-45% מהחולים, הוא התסמין המוביל. פאוכרומוציטומה מופיעה ב-1 מתוך 1000 חולים עם יתר לחץ דם. תסמינים וסימנים נפוצים כוללים טכיקרדיה, הזעה מוגברת, תת לחץ דם יציבתי, טכיפניאה, עור קר ולח, כאבי ראש קשים, דפיקות לב, בחילות, הקאות, כאבים אפיגסטריים, הפרעות ראייה, קוצר נשימה, הפרשתזיה, עצירות וחרדה. התקפים התקפיים יכולים להיגרם על ידי מישוש הגידול, שינוי ביציבה, דחיסה או עיסוי בטן, אינדוקציה של הרדמה, טראומה רגשית, חסימה (שבאופן פרדוקסלי מגבירה את הלחץ על ידי חסימת הרחבת כלי דם בתיווך), מתן שתן (אם הגידול נמצא בשלפוחית השתן). בחולים קשישים, ירידה חמורה במשקל עם יתר לחץ דם מתמשך עשויה להצביע על פאוכרומוציטומה.

בדיקה גופנית, כאשר מבוצעת מחוץ להתקף התקפי, בדרך כלל אינה מובהקת מלבד יתר לחץ דם. רטינופתיה וקרדיומגליה לרוב פחות חמורות מהצפוי בהתחשב במידת יתר לחץ הדם, אך עלולה להתפתח קרדיומיופתיה ספציפית של קטכולאמינים.

תסמינים של פאוכרומוציטומה (כרומאפינומה)

אבחון של פכרומוציטומה

פאוכרומוציטומה עשויה להיות חשודה בחולים עם תסמינים אופייניים או יתר לחץ דם חמור פתאומי ובלתי מוסבר. האבחון כרוך במדידת רמות גבוהות של תוצרי קטכולאמינים בסרום או בשתן.

[ 3 ], [ 4 ]

בדיקת דם

למטאנפרין חופשי בפלזמה יש רגישות של עד 99%. בדיקה זו רגישה יותר מאפינפרין ונוראפינפרין במחזור הדם מכיוון שרמות המטאנפרין בפלזמה עולות ברציפות, בעוד שאפינפרין ונוראפינפרין מופרשים לסירוגין. עם זאת, רמת נוראפינפרין גבוהה משמעותית בפלזמה הופכת את האבחנה לסבירה ביותר.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

בדיקת שתן

מטאנפרין בשתן פחות ספציפי ממטאנפרין חופשי בפלזמה, עם רגישות של כ-95%. שתיים או שלוש תוצאות תקינות הופכות את האבחנה ללא סבירה. אפינפרין ונוראפינפרין בשתן אמינים כמעט באותה מידה. תוצרי המטבוליזם העיקריים של אפינפרין ונוראפינפרין בשתן הם המטאנפרינים חומצה ונילילמנדלית (VMA) וחומצה הומובנילית (HVA). אנשים בריאים מפרישים כמויות קטנות מאוד של חומרים אלה. ערכים תקינים של 24 שעות הם כדלקמן: אפינפרין חופשי ונוראפינפרין < 100 מיקרוגרם (< 582 ננומול), מטאאנפרין כולל < 1.3 מ"ג (< 7.1 מיקרומול), VMA < 10 מ"ג (< 50 מיקרומול), HVA < 15 מ"ג (< 82.4 מיקרומול). הפרשת הכליות של אפינפרין ונוראפינפרין מוגברת בפאוכרומוציטומה ובנוירובלסטומה. עם זאת, הפרשה מוגברת של חומרים אלה עשויה להופיע בהפרעות אחרות (למשל, תרדמת, התייבשות, דום נשימה בשינה) או לחץ חמור; בחולים הנוטלים אלקלואידים של ראווולפיה, מתילדופה, קטכולאמינים; לאחר צריכת מזון המכיל כמויות גדולות של וניל (במיוחד בנוכחות אי ספיקת כליות).

מחקרים אחרים

נפח הדם מוגבל, ורמות ההמוגלובין וההמטוקריט עשויות להיות גבוהות באופן שגוי. היפרגליקמיה, גלוקוזוריה, סוכרת גלויה ורמות גבוהות של חומצות שומן חופשיות וגליצרול בצום בפלזמה עשויים להופיע. רמות האינסולין בפלזמה נמוכות מאוד יחסית לרמות הגלוקוז. היפוגליקמיה עלולה להתרחש לאחר הסרת פאוכרומוציטומה, במיוחד בחולים הנוטלים תרופות נוגדות היפרגליקמיה דרך הפה.

מבחני פרובוקציה של היסטמין וטירמין מסוכנים ואין להשתמש בהם. היסטמין (0.51 מ"ג הניתן במהירות דרך הווריד) גורם לעלייה בלחץ הדם של >35/25 מ"מ כספית תוך 2 דקות בחולים עם לחץ דם תקין עם פאוכרומוציטומות, אך אינו הכרחי כרגע. פנטולאמין מסילאט נחוץ לטיפול במשבר יתר לחץ דם.

הגישה הכללית היא להשתמש בהפרשת קטכולאמינים בשתן במשך 24 שעות כמבחן סקר ולהימנע מבדיקות פרובוקטיביות. בחולים עם רמות קטכולאמינים גבוהות בפלזמה, ניתן להשתמש בבדיקת דיכוי באמצעות קלונידין דרך הפה או פנטולאמין תוך ורידי, אך לעיתים רחוקות הדבר נחוץ.

ייתכן שיהיה צורך בהדמיה לאיתור הגידול בחולים עם תוצאות סקר חריגות. יש להשתמש ב-CT או MRI של החזה והבטן, עם או בלי חומר ניגוד. חסימת אלפא אינה הכרחית עם חומרי ניגוד איזוטוניים. PET שימש גם הוא בהצלחה מסוימת. מדידות חוזרות ונשנות של קטכולאמינים בדגימות פלזמה על ידי צנתור וריד נבוב עם דם שנלקח מאתרים שונים, כולל ורידי האדרנל, עשויות לסייע באיתור הגידול: נוראפינפרין יהיה מוגבר בווריד המנקז את הגידול. יחס הנוראפינפרין/אפינפרין בווריד האדרנל עשוי לסייע בזיהוי מקור קטן של קטכולאמינים באדרנל. תרופות רדיואקטיבלואידימיה עם הדמיה גרעינית היו גם הן יעילות באיתור פאוכרומוציטומה. 123-1-מטאידובנזילגואנידין (MIBG) הוא הנפוץ ביותר מחוץ לארצות הברית; 0.5 mCi ניתן דרך הווריד, המטופל נסרק בימים 1, 2, 3. רקמת יותרת הכליה תקינה אינה צוברת את התרופה, אך פאוכרומוציטומות עושות זאת ב-90% מהמקרים. הדמיה בדרך כלל חיובית רק אם הנגע גדול מספיק כדי להתגלות באמצעות CT או MRI, אך עשויה לסייע באישור שהגוש בבלוטת יותרת הכליה הוא ככל הנראה מקור הקטכולאמינים. 131-1-MIBG היא חלופה פחות רגישה.

יש לחפש אנומליות גנטיות נלוות (למשל, כתמי קפה-או-לה בנוירופיברומטוזיס). יש לבדוק את המטופלים לגילוי MEN באמצעות סידן בסרום (ואולי גם קלציטונין) ובדיקות אחרות בהתאם לנתונים קליניים.

אבחון של פאוכרומוציטומה (כרומפינומה)

טיפול בפכרומוציטומה

הסרה כירורגית היא טיפול הבחירה. ניתוח בדרך כלל נדחה עד לשליטה ביתר לחץ הדם באמצעות שילוב של חוסמי בטא (בדרך כלל פנוקסיבנזמין 20-40 מ"ג דרך הפה 3 פעמים ביום ופרופרנולול 20-40 מ"ג דרך הפה 3 פעמים ביום).

אין להשתמש בחוסמים עד להשגת חסימה מספקת. חוסמים מסוימים, כגון דוקסאזוסין, עשויים להיות יעילים אך נסבלים טוב יותר. החוסם היעיל והבטוח ביותר הוא פנוקסיבנזאמין 0.5 מ"ג/ק"ג הניתן תוך ורידי בתמיסת מלח 0.9% למשך שעתיים בכל אחד משלושת הימים שלפני הניתוח. ניתן לתת נתרן ניטרופרוסיד לפני או במהלך הניתוח עבור משבר יתר לחץ דם. אם מזוהים או חושדים בגידולים דו-צדדיים (כמו בחולים עם MEN), יש לתת הידרוקורטיזון מספק (100 מ"ג הניתן תוך ורידי פעמיים ביום) לפני ובמהלך הניתוח כדי למנוע כשל גלוקוקורטיקואידי חריף עקב כריתת אדרנלקטומיה דו-צדדית.

ניתן להסיר את רוב הפאוכרומוציטומות באופן לפרוסקופי. יש לשמור על ניטור רציף של לחץ דם באמצעות קטטר תוך-עורקי ולבקרת נפח. יש להשרה את ההרדמה באמצעות תרופה שאינה הפרעת קצב (למשל, תיוברביטורט), ולאחר מכן להמשיך עם אנפלוראן. במהלך הניתוח, יש לשלוט ביתר לחץ דם באמצעות פנטולאמין 15 מ"ג דרך הווריד או עירויי נתרן ניטרופרוסיד [24 מק"ג/(ק"ג-דקה)], וטכיאריתמיות באמצעות פרופרנולול 0.52 מ"ג דרך הווריד. אם נדרש מרפה שרירים, עדיף חומר שאינו משחרר היסטמין. יש להימנע משימוש באטרופין לפני הניתוח. יש לתת עירוי דם (12 יחידות) לפני הסרת הגידול כדי למנוע אובדן דם. אם לחץ הדם נשלט היטב לפני הניתוח, מומלץ דיאטה עתירת מלח כדי להגדיל את הנפח. אם מתפתח לחץ דם נמוך, יש להתחיל עירוי של תמיסת דקסטרוז המכילה נוראפינפרין 412 מ"ג/ליטר. אצל חלק מהחולים עם לחץ דם נמוך שאינם מגיבים ללבארטרנול, הידרוקורטיזון 100 מ"ג דרך הווריד עשוי להיות יעיל.

פאוכרומוציטומה גרורתית ממאירה מטופלת באמצעות חוסמי אלפא ובטא. הגידול עשוי להיות ללא כאבים ולהימשך זמן רב. יש לשלוט בלחץ הדם. השימוש ב-1311-מטאיודובנזילגואנידין (MIBG) לטיפול במחלה שיורית מאריך את ההישרדות. טיפול בקרינה עשוי להקל על כאבי עצמות, כימותרפיה לעיתים רחוקות יעילה אך ניתן להשתמש בה אם שיטות אחרות אינן יעילות.

טיפול בפאוכרומוציטומה (כרומפינומה)